Regulacja PAR funkcji płytek krwi u pacjentów z cukrzycą

Biorąc pod uwagę znane role proteaz i PAR w krzepnięciu, zapaleniu, bólu, gojeniu i ochronie, dobrze rozpoznana jest potrzeba opracowania antagonisty PAR jako środka terapeutycznego do leczenia zakrzepicy, miażdżycy tętnic i zapalenia. Zatem blokowanie działania PAR przez hamowanie interfejsu białka PAR-G jest alternatywnym celem blokowania dalszych konsekwencji aktywacji komórkowej, w której pośredniczy trombina. Ponieważ na ludzkich płytkach krwi występują dwa PAR, PAR1 i PAR4, niezwykle ważne jest zdefiniowanie ról obu receptorów w kilku prawdopodobnych sytuacjach klinicznych, w których stosowanoby antagonistów PAR. W tej propozycji zostaną szczegółowo zbadane zarówno szlaki białek G leżące u podstaw mechanizmów sygnalizacyjnych PAR, jak i ich rola w patologiach charakteryzujących się aktywowanymi płytkami krwi. W ramach naszego grantu proponujemy zbadanie specyficznych ról poszczególnych PAR w pośredniczeniu w zdarzeniach prowadzących do wieloetapowego procesu aktywacji płytek krwi i tworzenia skrzepu. Długoterminowym celem tych badań jest określenie nowych terapii przeciwpłytkowych swoistych dla PAR. Szacunki DHHS z 2002 roku sugerują, że 6,3% populacji Stanów Zjednoczonych (18,2 miliona ludzi) choruje na cukrzycę, a roczne koszty leczenia szacowane są na 132 miliardy dolarów (Centra Kontroli i Prewencji Chorób). Powikłania choroby wieńcowej i choroby naczyniowo-mózgowej są przyczyną nawet 65% zgonów chorych na cukrzycę. Częstość występowania, złożoność i powikłania chorób sercowo-naczyniowych są zwiększone u pacjentów z cukrzycą. Wydaje się, że jest to związane z częstym powiązaniem cukrzycy i insulinooporności z tradycyjnymi czynnikami ryzyka miażdżycy. Ostatnie badania przeprowadzone przez Haffnera i innych badaczy ustaliły, że cukrzyca jest ekwiwalentem ryzyka wieńcowego; znajduje to odzwierciedlenie w wytycznych dotyczących celów terapeutycznych ustalonych przez ADA, AHA i ACC.

Kliniczne znaczenie aktywacji płytek odzwierciedlają korzyści ze stosowania aspiryny i klopidogrelu oraz inhibitorów GPIIbIIIa u chorych na cukrzycę. Dane epidemiologiczne wskazują, że zespół metaboliczny wiąże się ze zwiększoną częstością zdarzeń miażdżycowych. Cukrzyca typu 2 ma wiele wspólnych cech z zespołem metabolicznym i może stanowić stan prekursorowy, Stern opisał to w „hipotezie wspólnej gleby”. Hsueh i Law niedawno zaproponowali, że progresja insulinooporności do cukrzycy typu 2 jest równoległa do progresji dysfunkcji śródbłonka do miażdżycy tętnic.

Badania te miały na celu zbadanie stanów sygnalizacji PAR i aktywacji białka G u pacjentów z aktywacją płytek krwi w kontekście kontinuum zespołu metabolicznego i cukrzycy. Stopień aktywacji płytek krwi określony testami reaktywności płytek krwi i ekspresją markerów aktywacji płytek będzie skorelowany ze zmianami sygnalizacji PAR. Badania te dostarczą kompleksowej oceny aktywacji płytek krwi w przebiegu zespołu metabolicznego i porównają stopień aktywacji w tej sytuacji z grupą badanych pacjentów z cukrzycą. Na koniec zostanie oceniony wpływ bezpośredniego inhibitora trombiny, biwalirudyny, na aktywację i sygnalizację płytek krwi.