Regolazione PAR della funzione piastrinica nei pazienti diabetici

Dati i ruoli noti delle proteasi e dei PAR nella coagulazione, nell'infiammazione, nel dolore, nella guarigione e nella protezione, è ben riconosciuta la necessità di sviluppare un antagonista PAR come agente terapeutico per il trattamento della trombosi, dell'aterosclerosi e dell'infiammazione. Pertanto, il blocco dell'azione PAR mediante l'inibizione dell'interfaccia proteica PAR-G è un obiettivo alternativo per bloccare le conseguenze a valle dell'attivazione cellulare mediata dalla trombina. Poiché ci sono due PAR sulle piastrine umane, PAR1 e PAR4, è fondamentale definire i ruoli di entrambi i recettori in diversi contesti clinici probabili in cui verrebbero utilizzati gli antagonisti PAR. In questa proposta saranno studiati in dettaglio sia i pathway della proteina G alla base dei meccanismi di segnalazione PAR sia il loro ruolo nelle patologie caratterizzate da piastrine attivate. Proponiamo nella nostra sovvenzione di indagare i ruoli specifici dei singoli PAR nella mediazione degli eventi che portano al processo multistadio di attivazione piastrinica e formazione del coagulo. Gli obiettivi a lungo termine di questi studi sono determinare nuove terapie antipiastriniche specifiche per PAR. Le stime del DHHS del 2002 suggeriscono che il 6,3% della popolazione degli Stati Uniti (18,2 milioni di persone) ha il diabete, con costi annuali stimati di 132 miliardi di dollari (Centers for Disease Control and Prevention). Le complicanze dell'arteria coronarica e della malattia cerebrovascolare rappresentano fino al 65% dei decessi nei pazienti con diabete. La prevalenza, la complessità e le complicanze delle malattie cardiovascolari sono aumentate nei pazienti con diabete. Ciò sembra correlato alla frequente associazione del diabete e dell'insulino-resistenza con i tradizionali fattori di rischio per l'aterosclerosi. Recenti studi di Haffner e altri ricercatori hanno stabilito il concetto di diabete come equivalente del rischio coronarico; ciò si riflette nelle linee guida per gli obiettivi terapeutici fissati da ADA, AHA e ACC.

L'importanza clinica dell'attivazione piastrinica si riflette nei benefici dell'aspirina, del clopidogrel e degli inibitori della GPIIbIIIa nei diabetici. I dati epidemiologici dimostrano che la sindrome metabolica è associata ad un'aumentata incidenza di eventi aterosclerotici. Il diabete di tipo 2 condivide molte caratteristiche in comune con la sindrome metabolica e può rappresentare una condizione precursore, come descritto da Stern nella "ipotesi del suolo comune". Hsueh e Law hanno più recentemente proposto che la progressione dell'insulino-resistenza al diabete di tipo 2 sia parallela alla progressione della disfunzione endoteliale verso l'aterosclerosi.

Questi studi sono stati progettati per studiare la segnalazione PAR e gli stati di attivazione della proteina G in pazienti con attivazione piastrinica nel contesto del continuum della sindrome metabolica e del diabete mellito. Il grado di attivazione piastrinica determinato dai saggi di reattività piastrinica e dall'espressione di marcatori di attivazione piastrinica sarà correlato con i cambiamenti nel segnale PAR. Questi studi forniranno una valutazione completa dell'attivazione piastrinica nel contesto della sindrome metabolica e confronteranno l'entità dell'attivazione in questo contesto con quella in un gruppo di pazienti con diabete mellito studiati contemporaneamente. Infine, sarà valutata l'influenza dell'inibitore diretto della trombina, la bivalirudina, sull'attivazione e sulla segnalazione piastrinica.