Verihiutaleiden toiminnan PAR-sääntely diabeettisilla potilailla

Ottaen huomioon proteaasien ja PAR:ien tunnetut roolit koagulaatiossa, tulehduksessa, kivussa, paranemisessa ja suojauksessa, tarve kehittää PAR-antagonisti terapeuttiseksi aineeksi tromboosin, ateroskleroosin ja tulehduksen hoitoon on hyvin tunnettu. Siten PAR-toiminnan estäminen inhiboimalla PAR-G-proteiinin rajapintaa on vaihtoehtoinen kohde trombiinivälitteisen soluaktivaation alavirran seurausten estämiselle. Koska ihmisen verihiutaleissa on kaksi PAR:ää, PAR1 ja PAR4, on ratkaisevan tärkeää määritellä molempien reseptorien roolit useissa todennäköisissä kliinisissä tilanteissa, joissa PAR-antagonisteja käytettäisiin. Tässä ehdotuksessa tutkitaan yksityiskohtaisesti sekä PAR-signalointimekanismien taustalla olevia G-proteiinireittejä että niiden rooleja patologioissa, joille ovat ominaisia ​​aktivoituneet verihiutaleet. Ehdotamme apurahassamme yksittäisten PAR:ien erityisroolien tutkimista tapahtumien välittämisessä, joka johtaa monivaiheiseen verihiutaleiden aktivaatio- ja hyytymisprosessiin. Näiden tutkimusten pitkän aikavälin tavoitteina on määrittää uusia PAR-spesifisiä verihiutaleiden vastaisia ​​hoitoja. DHHS:n vuoden 2002 arvioiden mukaan 6,3 prosentilla Yhdysvaltojen väestöstä (18,2 miljoonaa ihmistä) on diabetes, ja arvioidut vuosikustannukset ovat 132 miljardia dollaria (tautien torjunta- ja ehkäisykeskukset). Sepelvaltimon ja aivoverisuonitaudin komplikaatiot aiheuttavat jopa 65 % diabetespotilaiden kuolemista. Sydän- ja verisuonitautien esiintyvyys, monimutkaisuus ja komplikaatiot lisääntyvät diabetespotilailla. Tämä näyttää liittyvän diabeteksen ja insuliiniresistenssin toistuvaan yhteyteen perinteisten ateroskleroosin riskitekijöiden kanssa. Haffnerin ja muiden tutkijoiden viimeaikaiset tutkimukset ovat vahvistaneet diabeteksen käsitteen sepelvaltimoriskin vastineeksi; tämä näkyy ADA:n, AHA:n ja ACC:n asettamissa terapeuttisten tavoitteiden ohjeissa.

Verihiutaleiden aktivaation kliininen merkitys näkyy aspiriinin ja klopidogreelin sekä GPIIbIIIa-estäjien eduissa diabeetikoilla. Epidemiologiset tiedot osoittavat, että metabolinen oireyhtymä liittyy lisääntyneeseen ateroskleroottisten tapahtumien ilmaantuvuuteen. Tyypin 2 diabeteksella on monia yhteisiä piirteitä metabolisen oireyhtymän kanssa, ja se voi edustaa esiastetilaa, Stern kuvaili tätä "yhteisen maaperän hypoteesissa". Hsueh ja Law ovat äskettäin ehdottaneet, että insuliiniresistenssin eteneminen tyypin 2 diabetekselle vastaa endoteelin toimintahäiriön etenemistä ateroskleroosiin.

Nämä tutkimukset suunniteltiin tutkimaan PAR-signalointia ja G-proteiinin aktivaatiotiloja potilailla, joilla on verihiutaleiden aktivaatio metabolisen oireyhtymän ja diabeteksen jatkumon taustalla. Verihiutaleiden aktivaation aste määritettynä verihiutaleiden reaktiivisuusmäärityksillä ja verihiutaleiden aktivaation merkkiaineiden ilmentymisellä korreloi PAR-signaloinnin muutosten kanssa. Nämä tutkimukset tarjoavat kattavan arvion verihiutaleiden aktivaatiosta metabolisen oireyhtymän yhteydessä ja vertaavat aktivaation laajuutta tässä tilanteessa samaan aikaan tutkittujen diabetes mellitusta sairastavien potilaiden ryhmään. Lopuksi arvioidaan suoran trombiini-inhibiittorin, bivalirudiinin, vaikutus verihiutaleiden aktivaatioon ja signalointiin.