Регуляция PAR функции тромбоцитов у пациентов с диабетом

Учитывая известные роли протеаз и PAR в коагуляции, воспалении, боли, заживлении и защите, общепризнана необходимость разработки антагониста PAR в качестве терапевтического средства для лечения тромбоза, атеросклероза и воспаления. Таким образом, блокирование действия PAR путем ингибирования интерфейса белка PAR-G является альтернативной мишенью для блокирования последующих последствий опосредованной тромбином клеточной активации. Поскольку на тромбоцитах человека есть два PAR, PAR1 и PAR4, крайне важно определить роли обоих рецепторов в нескольких вероятных клинических ситуациях, когда будут использоваться антагонисты PAR. В этом предложении будут подробно изучены как пути G-белка, лежащие в основе сигнальных механизмов PAR, так и их роли в патологиях, характеризующихся активированными тромбоцитами. Мы предлагаем в нашем гранте исследовать специфические роли отдельных PAR в опосредовании событий, ведущих к многоэтапному процессу активации тромбоцитов и образованию сгустка. Долгосрочные цели этих исследований заключаются в определении новых PAR-специфических антитромбоцитарных препаратов. По оценкам DHHS за 2002 год, 6,3% населения США (18,2 миллиона человек) больны диабетом, а ежегодные расходы оцениваются в 132 миллиарда долларов (Центры по контролю и профилактике заболеваний). Осложнения коронарных артерий и цереброваскулярных заболеваний составляют до 65% смертей у больных сахарным диабетом. Распространенность, сложность и осложнения сердечно-сосудистых заболеваний увеличиваются у больных сахарным диабетом. Это, по-видимому, связано с частой ассоциацией диабета и резистентности к инсулину с традиционными факторами риска атеросклероза. Недавние исследования Хаффнера и других исследователей установили концепцию диабета как эквивалента коронарного риска; это отражено в рекомендациях по терапевтическим целям, установленным ADA, AHA и ACC.

Клиническое значение активации тромбоцитов отражено в пользе аспирина и клопидогреля, а также ингибиторов GPIIbIIIa у диабетиков. Эпидемиологические данные показывают, что метаболический синдром связан с повышенной частотой атеросклеротических явлений. Диабет 2 типа имеет много общего с метаболическим синдромом и может представлять собой предвестник состояния, как Стерн описал это в «гипотезе общей почвы». Hsueh и Law совсем недавно предположили, что прогрессирование резистентности к инсулину при диабете 2 типа происходит параллельно прогрессированию эндотелиальной дисфункции в атеросклероз.

Эти исследования были разработаны для изучения состояния передачи сигналов PAR и активации G-белка у пациентов с активацией тромбоцитов в условиях континуума метаболического синдрома и сахарного диабета. Степень активации тромбоцитов, определяемая анализами реактивности тромбоцитов и экспрессией маркеров активации тромбоцитов, будет коррелировать с изменениями в передаче сигналов PAR. Эти исследования обеспечат всестороннюю оценку активации тромбоцитов в условиях метаболического синдрома и сравнит степень активации в этих условиях с таковой в группе одновременно обследованных пациентов с сахарным диабетом. Наконец, будет оценено влияние прямого ингибитора тромбина, бивалирудина, на активацию тромбоцитов и передачу сигналов.