PAR-reglering av trombocytfunktion hos diabetespatienter

Med tanke på de kända rollerna för proteaser och PAR vid koagulation, inflammation, smärta, läkning och skydd, är behovet av utveckling av en PAR-antagonist som ett terapeutiskt medel för behandling av trombos, ateroskleros och inflammation väl känt. Blockering av PAR-verkan genom att hämma PAR-G-proteingränssnittet är således ett alternativt mål för att blockera nedströms konsekvenser av trombinmedierad cellulär aktivering. Eftersom det finns två PAR på humana blodplättar, PAR1 och PAR4, är det viktigt att definiera rollerna för båda receptorerna i flera troliga kliniska miljöer där PAR-antagonister skulle användas. I detta förslag kommer både G-proteinvägarna som ligger till grund för PAR-signalmekanismer såväl som deras roller i patologier som kännetecknas av aktiverade blodplättar att studeras i detalj. Vi föreslår i vårt anslag att undersöka de specifika rollerna för individuella PAR för att förmedla händelser som leder till flerstegsprocessen av trombocytaktivering och koagelbildning. De långsiktiga målen för dessa studier är att fastställa nya PAR-specifika antitrombocytterapier. 2002 års uppskattningar av DHHS tyder på att 6,3 % av befolkningen i USA (18,2 miljoner människor) har diabetes, med uppskattade årliga kostnader på 132 miljarder dollar (Centers for Disease Control and Prevention). Komplikationerna av kranskärl och cerebrovaskulär sjukdom står för upp till 65 % av dödsfallen hos patienter med diabetes. Prevalensen, komplexiteten och komplikationerna av hjärt-kärlsjukdomar ökar hos patienter med diabetes. Detta verkar relaterat till det frekventa sambandet mellan diabetes och insulinresistens med traditionella riskfaktorer för ateroskleros. Nyligen genomförda studier av Haffner och andra forskare har etablerat konceptet diabetes som en koronarriskekvivalent; detta återspeglas i riktlinjerna för terapeutiska mål som fastställts av ADA, AHA och ACC.

Den kliniska betydelsen av trombocytaktivering återspeglas av fördelarna med aspirin och klopidogrel och GPIIbIIIa-hämmare hos diabetiker. Epidemiologiska data visar att det metabola syndromet är associerat med en ökad förekomst av aterosklerotiska händelser. Typ 2-diabetes delar många särdrag som är gemensamma med det metabola syndromet, och kan representera ett prekursortillstånd, beskrev Stern detta i "common soil-hypotesen". Hsueh och Law har på senare tid föreslagit att utvecklingen av insulinresistens mot typ 2-diabetes är parallell med utvecklingen av endoteldysfunktion till ateroskleros.

Dessa studier var utformade för att studera PAR-signalering och G-proteinaktiveringstillstånd hos patienter med blodplättsaktivering i inställningen av kontinuumet av det metabola syndromet och diabetes mellitus. Graden av trombocytaktivering som bestäms genom analyser av trombocytreaktivitet och genom uttrycket av markörer för trombocytaktivering kommer att korreleras med förändringarna i PAR-signalering. Dessa studier kommer att ge en omfattande bedömning av trombocytaktivering vid det metabola syndromet, och kommer att jämföra omfattningen av aktivering i denna miljö med den i en grupp av samtidigt studerade patienter med diabetes mellitus. Slutligen kommer inverkan av den direkta trombinhämmaren, bivalirudin på trombocytaktivering och signalering att bedömas.