Regulação PAR da Função Plaquetária em Pacientes Diabéticos

Dados os papéis conhecidos das proteases e PARs na coagulação, inflamação, dor, cicatrização e proteção, é bem reconhecida a necessidade de desenvolvimento de um antagonista de PAR como agente terapêutico para tratamento de trombose, aterosclerose e inflamação. Assim, o bloqueio da ação do PAR pela inibição da interface da proteína PAR-G é um alvo alternativo para bloquear as consequências a jusante da ativação celular mediada pela trombina. Uma vez que existem dois PARs nas plaquetas humanas, PAR1 e PAR4, é fundamental definir os papéis de ambos os receptores em vários cenários clínicos prováveis ​​em que os antagonistas de PAR seriam usados. Nesta proposta serão estudadas em detalhe as vias da proteína G subjacentes aos mecanismos de sinalização PAR, bem como o seu papel em patologias caracterizadas por plaquetas ativadas. Propomos em nossa concessão investigar os papéis específicos de PARs individuais na mediação dos eventos que levam ao processo de vários estágios de ativação plaquetária e formação de coágulos. Os objetivos de longo prazo desses estudos são determinar novas terapias antiplaquetárias específicas para PAR. As estimativas de 2002 do DHHS sugerem que 6,3% da população dos Estados Unidos (18,2 milhões de pessoas) tem diabetes, com custos anuais estimados de US$ 132 bilhões (Centros de Controle e Prevenção de Doenças). As complicações da artéria coronária e da doença cerebrovascular respondem por até 65% das mortes em pacientes com diabetes. A prevalência, complexidade e complicações da doença cardiovascular são aumentadas em pacientes com diabetes. Isso parece estar relacionado à frequente associação do diabetes e da resistência à insulina com os tradicionais fatores de risco para aterosclerose. Estudos recentes de Haffner e outros pesquisadores estabeleceram o conceito de diabetes como um equivalente de risco coronariano; isso se reflete nas diretrizes para metas terapêuticas definidas pela ADA, AHA e ACC.

A importância clínica da ativação plaquetária é refletida pelos benefícios da aspirina e clopidogrel e inibidores da GPIIbIIIa em diabéticos. Dados epidemiológicos demonstram que a síndrome metabólica está associada a um aumento da incidência de eventos ateroscleróticos. O diabetes tipo 2 compartilha muitas características em comum com a síndrome metabólica e pode representar uma condição precursora, Stern descreveu isso na "hipótese do solo comum". Hsueh e Law propuseram mais recentemente que a progressão da resistência à insulina para o diabetes tipo 2 é paralela à progressão da disfunção endotelial para a aterosclerose.

Esses estudos foram projetados para estudar a sinalização PAR e os estados de ativação da proteína G em pacientes com ativação plaquetária no cenário da síndrome metabólica contínua e diabetes mellitus. O grau de ativação plaquetária determinado por ensaios de reatividade plaquetária e pela expressão de marcadores de ativação plaquetária será correlacionado com as alterações na sinalização PAR. Esses estudos fornecerão uma avaliação abrangente da ativação plaquetária no contexto da síndrome metabólica e compararão a extensão da ativação nesse cenário com a de um grupo de pacientes com diabetes mellitus estudados simultaneamente. Por fim, será avaliada a influência do inibidor direto da trombina, bivalirudina, na ativação e sinalização plaquetária.