PAR-regulatie van de bloedplaatjesfunctie bij diabetespatiënten

Gezien de bekende rollen van proteasen en PAR's bij coagulatie, ontsteking, pijn, genezing en bescherming, wordt de behoefte aan de ontwikkeling van een PAR-antagonist als een therapeutisch middel voor de behandeling van trombose, atherosclerose en ontsteking algemeen erkend. Het blokkeren van de PAR-actie door het remmen van de PAR-G-eiwitinterface is dus een alternatief doelwit voor het blokkeren van stroomafwaartse gevolgen van trombine-gemedieerde cellulaire activering. Aangezien er twee PAR's zijn op menselijke bloedplaatjes, PAR1 en PAR4, is het van cruciaal belang om de rollen van beide receptoren te definiëren in verschillende waarschijnlijke klinische omgevingen waar PAR-antagonisten zouden worden gebruikt. In dit voorstel zullen zowel de G-eiwitroutes die ten grondslag liggen aan PAR-signaleringsmechanismen als hun rol in pathologieën die worden gekenmerkt door geactiveerde bloedplaatjes in detail worden bestudeerd. We stellen in onze subsidie ​​voor om de specifieke rol van individuele PAR's te onderzoeken bij het mediëren van de gebeurtenissen die leiden tot het meertrapsproces van bloedplaatjesactivering en stolselvorming. De langetermijndoelen van deze studies zijn het bepalen van nieuwe PAR-specifieke antibloedplaatjestherapieën. De schattingen van de DHHS uit 2002 suggereren dat 6,3% van de bevolking van de Verenigde Staten (18,2 miljoen mensen) diabetes heeft, met geschatte jaarlijkse kosten van $ 132 miljard (Centers for Disease Control and Prevention). De complicaties van kransslagaders en cerebrovasculaire aandoeningen zijn verantwoordelijk voor tot 65% van de sterfgevallen bij patiënten met diabetes. De prevalentie, complexiteit en complicaties van hart- en vaatziekten zijn verhoogd bij patiënten met diabetes. Dit lijkt verband te houden met de frequente associatie van diabetes en insulineresistentie met traditionele risicofactoren voor atherosclerose. Recente studies door Haffner en andere onderzoekers hebben het concept van diabetes als equivalent voor coronair risico vastgesteld; dit komt tot uiting in de richtlijnen voor therapeutische doelen die zijn vastgesteld door de ADA, AHA en ACC.

Het klinische belang van activering van bloedplaatjes wordt weerspiegeld door de voordelen van aspirine en clopidogrel en GPIIbIIIa-remmers bij diabetici. Epidemiologische gegevens tonen aan dat het metabool syndroom gepaard gaat met een verhoogde incidentie van atherosclerotische gebeurtenissen. Type 2-diabetes heeft veel kenmerken gemeen met het metabool syndroom en kan een voorloper zijn, beschreef Stern dit in de "gemeenschappelijke bodemhypothese". Hsueh en Law hebben meer recentelijk voorgesteld dat de progressie van insulineresistentie tot diabetes type 2 parallel loopt met de progressie van endotheliale disfunctie tot atherosclerose.

Deze onderzoeken waren opgezet om PAR-signalering en activeringstoestanden van G-eiwitten te bestuderen bij patiënten met bloedplaatjesactivering in de setting van het continuüm van het metabool syndroom en diabetes mellitus. De mate van activering van bloedplaatjes zoals bepaald door assays van bloedplaatjesreactiviteit en door de expressie van markers van bloedplaatjesactivering zal worden gecorreleerd met de veranderingen in PAR-signalering. Deze onderzoeken zullen een uitgebreide beoordeling geven van de activering van bloedplaatjes in de setting van het metabool syndroom, en zullen de mate van activering in deze setting vergelijken met die in een groep gelijktijdig bestudeerde patiënten met diabetes mellitus. Ten slotte zal de invloed van de directe trombineremmer bivalirudine op de activering en signalering van bloedplaatjes worden onderzocht.