당뇨병 환자에서 혈소판 기능의 PAR 조절

응고, 염증, 통증, 치유 및 보호에서 프로테아제 및 PAR의 알려진 역할을 고려할 때, 혈전증, 죽상동맥경화증 및 염증 치료용 치료제로서 PAR 길항제의 개발 필요성이 잘 알려져 있습니다. 따라서, PAR-G 단백질 인터페이스를 억제함으로써 PAR 작용을 차단하는 것은 트롬빈-매개 세포 활성화의 다운스트림 결과를 차단하기 위한 대체 표적이다. 인간 혈소판에는 두 개의 PAR, 즉 PAR1과 PAR4가 있기 때문에 PAR 길항제가 사용되는 몇 가지 가능한 임상 환경에서 두 수용체의 역할을 정의하는 것이 중요합니다. 이 제안에서는 활성화된 혈소판을 특징으로 하는 병리학에서의 역할뿐만 아니라 PAR 신호 메커니즘의 기본이 되는 G 단백질 경로를 자세히 연구할 것입니다. 우리는 혈소판 활성화 및 응고 형성의 다단계 과정으로 이어지는 사건을 중재하는 개별 PAR의 특정 역할을 조사하기 위해 보조금을 제안합니다. 이러한 연구의 장기 목표는 새로운 PAR 특정 항혈소판 요법을 결정하는 것입니다. DHHS의 2002년 추정치에 따르면 미국 인구의 6.3%(1,820만 명)가 당뇨병을 앓고 있으며 연간 추정 비용은 1,320억 달러(질병 통제 예방 센터)입니다. 관상동맥 및 뇌혈관 질환의 합병증은 당뇨병 환자 사망의 최대 65%를 차지합니다. 심혈관 질환의 유병률, 복잡성 및 합병증은 당뇨병 환자에서 증가합니다. 이는 죽상동맥경화증에 대한 전통적인 위험 인자와 당뇨병 및 인슐린 저항성의 빈번한 연관성과 관련이 있는 것으로 보입니다. Haffner와 다른 연구자들의 최근 연구는 당뇨병의 개념을 관상 동맥 위험과 동등한 것으로 확립했습니다. 이는 ADA, AHA 및 ACC에서 설정한 치료 목표에 대한 지침에 반영되어 있습니다.

혈소판 활성화의 임상적 중요성은 당뇨병 환자에서 아스피린과 클로피도그렐 및 GPIIbIIIa 억제제의 이점에 의해 반영됩니다. 역학 데이터는 대사 증후군이 죽상동맥경화 사건의 발생률 증가와 관련이 있음을 보여줍니다. 제2형 당뇨병은 대사 증후군과 공통적인 많은 특징을 공유하며, 전구 상태를 나타낼 수 있다고 Stern은 "공통 토양 가설"에서 이를 설명했습니다. Hsueh와 Law는 보다 최근에 제2형 당뇨병에 대한 인슐린 저항성의 진행이 죽상동맥경화증에 대한 내피 기능 장애의 진행과 유사하다고 제안했습니다.

이 연구는 대사 증후군과 진성 당뇨병의 연속체 설정에서 혈소판 활성화 환자의 PAR 신호 및 G 단백질 활성화 상태를 연구하도록 설계되었습니다. 혈소판 반응성 분석 및 혈소판 활성화 마커의 발현에 의해 결정된 혈소판 활성화 정도는 PAR 신호전달의 변화와 상관관계가 있을 것입니다. 이 연구는 대사 증후군 상황에서 혈소판 활성화에 대한 포괄적인 평가를 제공하고, 이 상황에서 활성화 정도를 동시 연구된 진성 당뇨병 환자 그룹의 것과 비교할 것입니다. 마지막으로, 직접 트롬빈 억제제인 ​​비발리루딘이 혈소판 활성화 및 신호 전달에 미치는 영향을 평가합니다.