PAR-regulering af blodpladefunktion hos diabetespatienter

I betragtning af de kendte roller af proteaser og PAR'er i koagulation, inflammation, smerte, heling og beskyttelse, er behovet for udvikling af en PAR-antagonist som et terapeutisk middel til behandling af trombose, aterosklerose og inflammation velkendt. Blokering af PAR-virkning ved at hæmme PAR-G-proteingrænsefladen er således et alternativt mål for blokering af nedstrøms konsekvenser af thrombin-medieret cellulær aktivering. Da der er to PAR'er på humane blodplader, PAR1 og PAR4, er det afgørende at definere begge receptorers roller i flere sandsynlige kliniske omgivelser, hvor PAR-antagonister vil blive brugt. I dette forslag vil både G-protein-vejene, der ligger til grund for PAR-signalmekanismer, såvel som deres roller i patologier karakteriseret ved aktiverede blodplader, blive undersøgt i detaljer. Vi foreslår i vores bevilling at undersøge de specifikke roller for individuelle PAR'er i at formidle de begivenheder, der fører til flertrinsprocessen med blodpladeaktivering og koageldannelse. De langsigtede mål med disse undersøgelser er at bestemme nye PAR-specifikke anti-blodpladebehandlinger. DHHS-estimaterne fra 2002 tyder på, at 6,3% af befolkningen i USA (18,2 millioner mennesker) har diabetes, med anslåede årlige omkostninger på $132 milliarder (Centers for Disease Control and Prevention). Komplikationerne til koronararterie og cerebrovaskulær sygdom tegner sig for op til 65 % af dødsfaldene hos patienter med diabetes. Forekomsten, kompleksiteten og komplikationerne af hjerte-kar-sygdomme er øget hos patienter med diabetes. Dette synes relateret til den hyppige sammenhæng mellem diabetes og insulinresistens med traditionelle risikofaktorer for åreforkalkning. Nylige undersøgelser foretaget af Haffner og andre efterforskere har etableret begrebet diabetes som en koronar risikoækvivalent; dette afspejles i retningslinjerne for terapeutiske mål fastsat af ADA, AHA og ACC.

Den kliniske betydning af blodpladeaktivering afspejles af fordelene ved aspirin og clopidogrel og GPIIbIIIa-hæmmere hos diabetikere. Epidemiologiske data viser, at det metaboliske syndrom er forbundet med en øget forekomst af aterosklerotiske hændelser. Type 2-diabetes deler mange træk til fælles med det metaboliske syndrom, og kan repræsentere en forløbertilstand, beskrev Stern dette i "common soil-hypotesen". Hsueh og Law har for nylig foreslået, at progressionen af ​​insulinresistens over for type 2-diabetes er parallel med progressionen af ​​endothelial dysfunktion til aterosklerose.

Disse undersøgelser var designet til at studere PAR-signalering og G-proteinaktiveringstilstande hos patienter med blodpladeaktivering i sammenhæng med kontinuum af det metaboliske syndrom og diabetes mellitus. Graden af ​​blodpladeaktivering som bestemt ved assays af blodpladereaktivitet og ved ekspression af markører for blodpladeaktivering vil være korreleret med ændringerne i PAR-signalering. Disse undersøgelser vil give en omfattende vurdering af trombocytaktivering i forbindelse med det metaboliske syndrom og vil sammenligne omfanget af aktivering i denne indstilling med det i en gruppe af samtidig undersøgte patienter med diabetes mellitus. Til sidst vil indflydelsen af ​​den direkte trombinhæmmer, bivalirudin på blodpladeaktivering og -signalering blive vurderet.