Regulación PAR de la función plaquetaria en pacientes diabéticos

Dadas las funciones conocidas de las proteasas y los PAR en la coagulación, la inflamación, el dolor, la curación y la protección, se reconoce ampliamente la necesidad de desarrollar un antagonista de PAR como agente terapéutico para el tratamiento de la trombosis, la aterosclerosis y la inflamación. Por lo tanto, el bloqueo de la acción de PAR mediante la inhibición de la interfaz de la proteína PAR-G es un objetivo alternativo para bloquear las consecuencias aguas abajo de la activación celular mediada por trombina. Dado que hay dos PAR en las plaquetas humanas, PAR1 y PAR4, es fundamental definir las funciones de ambos receptores en varios entornos clínicos probables en los que se utilizarían antagonistas de PAR. En esta propuesta se estudiarán en detalle tanto las vías de la proteína G que subyacen a los mecanismos de señalización de PAR como su papel en patologías caracterizadas por plaquetas activadas. En nuestra subvención, proponemos investigar las funciones específicas de las PAR individuales en la mediación de los eventos que conducen al proceso de múltiples etapas de activación plaquetaria y formación de coágulos. Los objetivos a largo plazo de estos estudios son determinar nuevas terapias antiplaquetarias específicas de PAR. Las estimaciones de 2002 del DHHS sugieren que el 6,3% de la población de los Estados Unidos (18,2 millones de personas) tiene diabetes, con costos anuales estimados de $132 mil millones (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades). Las complicaciones de la arteria coronaria y de la enfermedad cerebrovascular representan hasta el 65% de las muertes en pacientes con diabetes. La prevalencia, complejidad y complicaciones de las enfermedades cardiovasculares aumentan en pacientes con diabetes. Esto parece estar relacionado con la frecuente asociación de la diabetes y de la resistencia a la insulina con factores de riesgo tradicionales para la aterosclerosis. Estudios recientes de Haffner y otros investigadores han establecido el concepto de diabetes como un equivalente de riesgo coronario; esto se refleja en las pautas para objetivos terapéuticos establecidas por la ADA, la AHA y la ACC.

La importancia clínica de la activación plaquetaria se refleja en los beneficios de la aspirina y el clopidogrel y los inhibidores de la GPIIbIIIa en los diabéticos. Los datos epidemiológicos demuestran que el síndrome metabólico se asocia con una mayor incidencia de eventos ateroscleróticos. La diabetes tipo 2 comparte muchas características en común con el síndrome metabólico y puede representar una condición precursora, Stern describió esto en la "hipótesis del suelo común". Hsueh y Law propusieron más recientemente que la progresión de la resistencia a la insulina a la diabetes tipo 2 es paralela a la progresión de la disfunción endotelial a la aterosclerosis.

Estos estudios se diseñaron para estudiar la señalización de PAR y los estados de activación de la proteína G en pacientes con activación plaquetaria en el marco del continuo del síndrome metabólico y la diabetes mellitus. El grado de activación plaquetaria determinado por ensayos de reactividad plaquetaria y por la expresión de marcadores de activación plaquetaria se correlacionará con los cambios en la señalización de PAR. Estos estudios proporcionarán una evaluación integral de la activación plaquetaria en el contexto del síndrome metabólico y compararán el grado de activación en este contexto con el de un grupo de pacientes con diabetes mellitus estudiados contemporáneamente. Finalmente, se evaluará la influencia del inhibidor directo de la trombina bivalirudina sobre la activación y señalización plaquetaria.