PAR-Regulation der Thrombozytenfunktion bei Diabetikern

Angesichts der bekannten Rolle von Proteasen und PARs bei Gerinnung, Entzündung, Schmerz, Heilung und Schutz ist die Notwendigkeit der Entwicklung eines PAR-Antagonisten als therapeutisches Mittel zur Behandlung von Thrombose, Arteriosklerose und Entzündung allgemein anerkannt. Daher ist die Blockierung der PAR-Wirkung durch Hemmung der PAR-G-Proteinschnittstelle ein alternatives Ziel zur Blockierung nachgelagerter Folgen der Thrombin-vermittelten Zellaktivierung. Da es auf menschlichen Blutplättchen zwei PARs gibt, PAR1 und PAR4, ist es wichtig, die Rollen beider Rezeptoren in mehreren wahrscheinlichen klinischen Situationen zu definieren, in denen PAR-Antagonisten verwendet werden. In diesem Vorschlag werden sowohl die G-Protein-Signalwege, die den PAR-Signalmechanismen zugrunde liegen, als auch ihre Rolle bei Pathologien, die durch aktivierte Blutplättchen gekennzeichnet sind, im Detail untersucht. Wir schlagen in unserem Stipendium vor, die spezifische Rolle einzelner PARs bei der Vermittlung der Ereignisse zu untersuchen, die zum mehrstufigen Prozess der Blutplättchenaktivierung und Gerinnselbildung führen. Die langfristigen Ziele dieser Studien bestehen darin, neuartige PAR-spezifische Anti-Thrombozyten-Therapien zu ermitteln. Die Schätzungen des DHHS aus dem Jahr 2002 gehen davon aus, dass 6,3 % der Bevölkerung der Vereinigten Staaten (18,2 Millionen Menschen) an Diabetes leiden, was zu geschätzten jährlichen Kosten von 132 Milliarden US-Dollar führt (Centers for Disease Control and Prevention). Komplikationen der Herzkranzgefäße und zerebrovaskuläre Erkrankungen sind für bis zu 65 % der Todesfälle bei Patienten mit Diabetes verantwortlich. Prävalenz, Komplexität und Komplikationen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind bei Patienten mit Diabetes erhöht. Dies scheint mit der häufigen Verbindung von Diabetes und Insulinresistenz mit traditionellen Risikofaktoren für Arteriosklerose zusammenzuhängen. Jüngste Studien von Haffner und anderen Forschern haben das Konzept von Diabetes als koronares Risikoäquivalent etabliert; Dies spiegelt sich in den Leitlinien für therapeutische Ziele wider, die von ADA, AHA und ACC festgelegt wurden.

Die klinische Bedeutung der Thrombozytenaktivierung spiegelt sich in den Vorteilen von Aspirin, Clopidogrel und GPIIbIIIa-Inhibitoren bei Diabetikern wider. Epidemiologische Daten zeigen, dass das metabolische Syndrom mit einer erhöhten Inzidenz atherosklerotischer Ereignisse verbunden ist. Typ-2-Diabetes weist viele Gemeinsamkeiten mit dem metabolischen Syndrom auf und stellt möglicherweise eine Vorstufe der Erkrankung dar, beschrieb Stern dies in der „Common-Soil-Hypothese“. Hsueh und Law haben kürzlich vorgeschlagen, dass das Fortschreiten der Insulinresistenz zu Typ-2-Diabetes mit dem Fortschreiten der endothelialen Dysfunktion zu Arteriosklerose einhergeht.

Ziel dieser Studien war es, PAR-Signalisierungs- und G-Protein-Aktivierungszustände bei Patienten mit Thrombozytenaktivierung im Kontinuum des metabolischen Syndroms und Diabetes mellitus zu untersuchen. Der Grad der Thrombozytenaktivierung, der durch Tests der Thrombozytenreaktivität und durch die Expression von Markern der Thrombozytenaktivierung bestimmt wird, wird mit den Veränderungen in der PAR-Signalisierung korreliert. Diese Studien werden eine umfassende Bewertung der Thrombozytenaktivierung im Kontext des metabolischen Syndroms liefern und das Ausmaß der Aktivierung in diesem Kontext mit dem einer Gruppe gleichzeitig untersuchter Patienten mit Diabetes mellitus vergleichen. Abschließend wird der Einfluss des direkten Thrombininhibitors Bivalirudin auf die Thrombozytenaktivierung und -signalisierung untersucht.