Hodnocení časné baktericidní aktivity u plicní tuberkulózy (TMC207-CL001)

Kritéria pro zařazení:

• Poskytněte písemný informovaný souhlas před všemi postupy souvisejícími se studiem, včetně testování na HIV.
• Muž nebo žena ve věku od 18 do 65 let včetně.
• Tělesná hmotnost (v lehkém oblečení a bez bot) mezi 40 a 90 kg včetně.
• Nově diagnostikovaná, dříve neléčená, nekomplikovaná, stěr ze sputa pozitivní, TBC plic.
• Rentgenový snímek hrudníku, který je podle názoru vyšetřovatele kompatibilní s TBC.
• Sputum pozitivní na přímé mikroskopii na acidorezistentní bacily … (nejméně 1+ na stupnici Mezinárodní unie proti tuberkulóze a plicním nemocem (IUATLD)/WHO).
• Schopnost produkovat přiměřený objem sputa podle odhadu z bodového hodnocení (odhadovaná produkce 10 ml nebo více přes noc).
• Ženy se mohou zúčastnit, pokud nemají potenciál otěhotnět, pokud používají účinné antikoncepční metody a jsou ochotny pokračovat v používání antikoncepčních metod po celou dobu léčby nebo pokud nejsou heterosexuálně aktivní nebo jsou ochotny praktikovat sexuální abstinenci po celou dobu léčby nebo mít partnera po vazektomii (potvrzeno sterilní). Aby se tedy ženy ve fertilním věku mohly zúčastnit této studie, měly by buď: 1) používat metodu dvojité bariéry k zabránění těhotenství (tj. používat kondom buď s bránicí nebo cervikální čepičkou) nebo 2) používat hormonální antikoncepci v kombinaci s bariérovou antikoncepcí nebo 3) používat nitroděložní tělísko v kombinaci s bariérovou antikoncepcí. Musí být také ochotni pokračovat v této antikoncepci do 6 měsíců po posledním studovaném léku nebo 6 měsíců po vysazení studovaného léku v případě předčasného vysazení. (Poznámka: Hormonální antikoncepce nemusí být při užívání TMC207 spolehlivá, proto hormonální antikoncepce nemohou ženy používat k zabránění otěhotnění).
• Mužští pacienti musí být ochotni používat kondom se spermicidem, když mají heterosexuální styk během léčby a do 1 měsíce po posledním podání studovaného léku nebo 1 měsíce po vysazení studovaného léku v případě předčasného přerušení.

Kritéria vyloučení:

1. Důkaz klinicky významných metabolických, gastrointestinálních neurologických, psychiatrických nebo endokrinních onemocnění, malignity nebo jiných abnormalit (jiných než studovaná indikace).
2. Známá nebo suspektní přecitlivělost na studované léky (včetně jakýchkoli rifamycinových antibiotik)
3. Bakterie rezistentní na rifampicin a/nebo rezistentní na isoniazid detekované ve vzorku sputa odebraném během období před léčbou a testovaném ve studijní laboratoři.
4. Klinicky významný důkaz extrathorakální TBC (miliární TBC, abdominální TBC, urogenitální TBC, osteoartritická TBC, TBC meningitida), podle posouzení zkoušejícího.
5. Současné nebo minulé užívání alkoholu a/nebo drog, které by podle názoru výzkumníka ohrozilo bezpečnost účastníka nebo dodržování postupů protokolu studie.

6. Pacienti infikovaní HIV:

   1. mající shluk diferenciace 4 (CD4)+ počet <300 buněk/ul;
   2. nebo jste během posledních 90 dnů dostávali antiretrovirovou terapii:
   3. nebo dostávali perorální nebo intravenózní antimykotikum během posledních 90 dnů;
   4. nebo s oportunní infekcí nebo malignitami definujícími AIDS (kromě plicní TBC).
7. Významná srdeční arytmie vyžadující léky
8. Účast v jiných klinických studiích s hodnocenými látkami během 8 týdnů před zahájením studie.

9. Pacienti s následujícími charakteristikami QT/upraveného QT(QTc) intervalu při screeningu:

   1. Výrazné prodloužení intervalu QT/QTc, např. potvrzený průkaz QT korigovaného na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody (QTcF) interval >450 ms při screeningu;
   2. Anamnéza dalších rizikových faktorů pro Torsade de Pointes, např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu;
   3. Současné užívání léků prodlužujících QT/QTc interval uvedených jako nepovolené léky v části 2.10.2;
   4. Patologické Q vlny (definované jako >40 ms nebo hloubka >0,4-0,5 mV);
   5. Důkaz komorové preexcitace;
   6. EKG důkaz úplného nebo neúplného bloku levého raménka nebo bloku pravého raménka;
   7. Důkaz srdečního bloku druhého nebo třetího stupně;
   8. Zpoždění intraventrikulárního vedení s trváním QRS >120 ms;
   9. Bradykardie definovaná sinusovou frekvencí <50 tepů/min
10. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
11. Anamnéza a/nebo přítomnost (nebo důkaz) neuropatie nebo epilepsie.
12. Diabetici užívající inzulín
13. Špatný celkový stav, kdy podle uvážení zkoušejícího nelze tolerovat jakékoli zpoždění v léčbě.
14. Dříve byl léčen TMC207 jako součást klinické studie.
15. Léčba byla provedena jakýmkoli léčivem aktivním proti Mycobacterium tuberculosis během 3 měsíců před návštěvou 1.
16. Jakékoli onemocnění nebo stavy, při kterých se užívá některý z léčivých přípravků uvedených v části týkající se zakázaných léků.

17. Pacienti s následující toxicitou při screeningu, jak je definováno v rozšířené tabulce toxicity pro dospělé Divize mikrobiologie a infekčních chorob (DMID) (listopad 2007):

    1. kreatinin stupeň 2 nebo vyšší (>1,5násobek horní hranice normy [ULN]);
    2. lipáza stupeň 3 nebo vyšší (>2,0 x ULN);
    3. hemoglobin stupeň 4 (<6,5 g/dl) s výjimkou po projednání s lékařským monitorem;
    4. aspartátaminotransferáza (AST) stupeň 4 (>8,0 x ULN), který má být vyloučen, stupeň 3 (≥3,0 x ULN) je nutné projednat s Medical Monitor;
    5. alaninaminotransferáza (ALT) stupeň 4 (>8,0 x ULN), který má být vyloučen, stupeň 3 (≥3,0 x ULN) je nutné projednat s Medical Monitor;
    6. alkalická fosfatáza (ALP) stupeň 4 (>8,0 x ULN), který má být vyloučen, stupeň 3 (≥3,0 x ULN) je nutné projednat s Medical Monitor;
    7. celkový bilirubin stupeň 3 nebo vyšší (>2,00 x ULN nebo >1,50 x ULN, pokud je doprovázen jakýmkoliv zvýšením jiných jaterních funkčních testů), který má být vyloučen, stupeň 2 (>1,50 x ULN nebo >1,25 x ULN, pokud je doprovázen jakýmkoli zvýšením v jiných testech jaterních funkcí) musí být projednány s lékařským monitorem