Evaluación de actividad bactericida temprana en tuberculosis pulmonar (TMC207-CL001)

Criterios de inclusión:

• Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo, incluidas las pruebas de VIH.
• Hombre o mujer, con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años inclusive.
• Peso corporal (en ropa ligera y descalzo) entre 40 y 90 kg, inclusive.
• Tuberculosis pulmonar recién diagnosticada, sin tratamiento previo, sin complicaciones, con frotis de esputo positivo.
• Una radiografía de tórax que a juicio del Investigador sea compatible con TB.
• Esputo positivo en microscopía directa para bacilos acidorresistentes... (al menos 1+ en la escala de la Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Pulmonares (IUATLD)/Organización Mundial de la Salud (OMS)).
• Capacidad para producir un volumen adecuado de esputo según lo estimado a partir de una evaluación puntual (producción estimada de 10 ml o más durante la noche).
• Las mujeres pueden participar si no están en edad fértil, si están usando métodos anticonceptivos efectivos y están dispuestas a continuar practicando métodos anticonceptivos durante el tratamiento o si no son heterosexualmente activas o están dispuestas a practicar la abstinencia sexual durante el período de tratamiento o tener una pareja vasectomizada (esterilidad confirmada). Por lo tanto, para ser elegibles para este estudio, las mujeres en edad fértil deben: 1) usar un método de doble barrera para prevenir el embarazo (es decir, usar un condón con diafragma o capuchón cervical) o 2) usar anticonceptivos hormonales en combinación con un anticonceptivo de barrera, o 3) usar un dispositivo intrauterino en combinación con un anticonceptivo de barrera. También deben estar dispuestos a continuar con estos anticonceptivos hasta 6 meses después del último fármaco del estudio o 6 meses después de la interrupción del medicamento del estudio en caso de interrupción prematura. (Nota: la anticoncepción basada en hormonas puede no ser confiable cuando se toma TMC207; por lo tanto, las mujeres no pueden usar anticonceptivos basados ​​en hormonas para prevenir el embarazo).
• Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar un condón con espermicida cuando tengan relaciones heterosexuales durante el tratamiento y hasta 1 mes después de la última administración del fármaco del estudio o 1 mes después de la interrupción del medicamento del estudio en caso de interrupción prematura.

Criterio de exclusión:

1. Evidencia de enfermedades metabólicas, neurológicas gastrointestinales, psiquiátricas o endocrinas clínicamente significativas, malignidad u otras anomalías (diferentes a la indicación que se está estudiando).
2. Hipersensibilidad conocida o sospechada a los medicamentos del estudio (incluido cualquier antibiótico de rifamicina)
3. Bacterias resistentes a la rifampicina y/o resistentes a la isoniazida detectadas con una muestra de esputo recolectada dentro del período de pretratamiento y analizada en el laboratorio del estudio.
4. Evidencia clínicamente significativa de TB extratorácica (TB miliar, TB abdominal, TB urogenital, TB osteoartrítica, meningitis tuberculosa), a juicio del investigador.
5. Historial actual o pasado de consumo de alcohol y/o drogas que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del participante o el cumplimiento de los procedimientos del protocolo del estudio.

6. Pacientes infectados por el VIH:

   1. tener un grupo de recuento de diferenciación 4 (CD4)+ <300 células/µL;
   2. o haber recibido medicación de terapia antirretroviral en los últimos 90 días:
   3. o haber recibido medicación antimicótica oral o intravenosa en los últimos 90 días;
   4. o con una infección oportunista definitoria de SIDA o neoplasias malignas (excepto tuberculosis pulmonar).
7. Arritmia cardíaca significativa que requiere medicación
8. Haber participado en otros estudios clínicos con agentes en investigación dentro de las 8 semanas anteriores al inicio del ensayo.

9. Pacientes con las siguientes características del intervalo QT/QT corregido (QTc) en la selección:

   1. Marcada prolongación del intervalo QT/QTc, p. ej., demostración confirmada de QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando el intervalo del método de Fridericia (QTcF) >450 ms en la selección;
   2. Antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsade de Pointes, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo;
   3. Uso de medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc enumerados como medicamentos no permitidos en la Sección 2.10.2;
   4. Ondas Q patológicas (definidas como >40ms o profundidad >0.4-0.5mV);
   5. Evidencia de preexcitación ventricular;
   6. evidencia ECG de bloqueo completo o incompleto de rama izquierda o bloqueo de rama derecha;
   7. Evidencia de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado;
   8. Retraso en la conducción intraventricular con duración QRS >120ms;
   9. Bradicardia definida por frecuencia sinusal <50 lpm
10. Mujeres que están embarazadas o amamantando
11. Antecedentes y/o presencia (o evidencia) de neuropatía o epilepsia.
12. diabéticos usando insulina
13. Mal estado general en el que no se puede tolerar ningún retraso en el tratamiento a discreción del investigador.
14. Previamente recibió tratamiento con TMC207 como parte de un ensayo clínico.
15. Tratamiento recibido con cualquier fármaco activo contra Mycobacterium tuberculosis en los 3 meses anteriores a la Visita 1.
16. Cualquier enfermedad o condición en la que se utilice cualquiera de los medicamentos enumerados en la sección relativa a los medicamentos prohibidos.

17. Pacientes con las siguientes toxicidades en la selección según la definición de la tabla de toxicidad para adultos mejorada de la División de Microbiología y Enfermedades Infecciosas (DMID, por sus siglas en inglés) (noviembre de 2007):

    1. creatinina de grado 2 o superior (>1,5 veces el límite superior normal [ULN]);
    2. lipasa grado 3 o superior (>2,0 x LSN);
    3. hemoglobina grado 4 (<6,5 g/dL) excepto después de consultarlo con el Monitor Médico;
    4. aspartato aminotransferasa (AST) grado 4 (>8,0 x ULN) para ser excluido, grado 3 (≥3,0 x ULN) debe discutirse con Medical Monitor;
    5. alanina aminotransferasa (ALT) grado 4 (>8,0 x ULN) para ser excluido, grado 3 (≥3,0 x ULN) debe discutirse con Medical Monitor;
    6. fosfatasa alcalina (ALP) grado 4 (>8,0 x LSN) a excluir, grado 3 (≥3,0 x ULN) debe discutirse con Medical Monitor;
    7. bilirrubina total de grado 3 o mayor (>2,00 x ULN, o >1,50 x ULN cuando se acompaña de cualquier aumento en otras pruebas de función hepática) para ser excluido, grado 2 (>1,50 x ULN, o >1,25 x ULN cuando se acompaña de cualquier aumento en otras pruebas de función hepática) debe ser discutido con el Monitor Médico