Valutazione dell'attività battericida precoce nella tubercolosi polmonare (TMC207-CL001)

Criterio di inclusione:

• Fornire il consenso scritto e informato prima di tutte le procedure relative allo studio, incluso il test HIV.
• Maschio o femmina, di età compresa tra i 18 e i 65 anni compresi.
• Peso corporeo (in abiti leggeri e senza scarpe) compreso tra 40 e 90 kg, inclusi.
• TBC polmonare di nuova diagnosi, non trattata in precedenza, non complicata, positiva allo striscio dell'espettorato.
• Un'immagine radiografica del torace che a parere dell'investigatore è compatibile con la tubercolosi.
• Espettorato positivo al microscopio diretto per bacilli acido-resistenti... (almeno 1+ sulla scala dell'Unione internazionale contro la tubercolosi e le malattie polmonari (IUATLD)/Organizzazione mondiale della sanità (OMS)).
• Capacità di produrre un volume adeguato di espettorato come stimato da una valutazione in loco (produzione stimata di 10 ml o più durante la notte).
• Le donne possono partecipare se non sono in età fertile, se utilizzano metodi contraccettivi efficaci e sono disposte a continuare a praticare metodi contraccettivi durante il trattamento o se sono non eterosessuali attive o disposte a praticare l'astinenza sessuale durante il periodo di trattamento o avere un partner vasectomizzato (confermato sterile). Pertanto, per essere ammissibili a questo studio, le donne in età fertile dovrebbero: 1) utilizzare un metodo a doppia barriera per prevenire la gravidanza (ad es. usare un preservativo con diaframma o cappuccio cervicale) o 2) usare contraccettivi a base ormonale in combinazione con un contraccettivo di barriera, o 3) usare un dispositivo intrauterino in combinazione con un contraccettivo di barriera. Devono inoltre essere disposti a continuare questi contraccettivi fino a 6 mesi dopo l'ultimo farmaco in studio o 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio in caso di interruzione prematura. (Nota: la contraccezione a base di ormoni potrebbe non essere affidabile durante l'assunzione di TMC207; pertanto, i contraccettivi a base di ormoni non possono essere utilizzati dalle pazienti di sesso femminile per prevenire la gravidanza).
• I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare un preservativo con spermicida quando hanno rapporti eterosessuali durante il trattamento e fino a 1 mese dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio o 1 mese dopo l'interruzione del farmaco in studio in caso di interruzione prematura.

Criteri di esclusione:

1. Evidenza di malattie metaboliche, neurologiche gastrointestinali, psichiatriche o endocrine clinicamente significative, tumori maligni o altre anomalie (diverse dall'indicazione studiata).
2. Ipersensibilità nota o sospetta ai farmaci in studio (inclusi eventuali antibiotici rifamicina)
3. Batteri resistenti alla rifampicina e/o resistenti all'isoniazide rilevati con un campione di espettorato raccolto durante il periodo di pretrattamento e testato presso il laboratorio dello studio.
4. Evidenza clinicamente significativa di tubercolosi extratoracica (tubercolosi miliare, tubercolosi addominale, tubercolosi urogenitale, tubercolosi osteoartritica, meningite tubercolare), secondo il giudizio dello sperimentatore.
5. - Storia attuale o passata di consumo di alcol e/o droghe che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza o la conformità del partecipante alle procedure del protocollo di studio.

6. Pazienti con infezione da HIV:

   1. avere un cluster di differenziazione 4 (CD4)+ conta <300 cellule/µL;
   2. o aver ricevuto una terapia antiretrovirale negli ultimi 90 giorni:
   3. o aver ricevuto farmaci antifungini per via orale o endovenosa negli ultimi 90 giorni;
   4. o con un'infezione opportunistica o tumori maligni che definiscono l'AIDS (eccetto la tubercolosi polmonare).
7. Aritmia cardiaca significativa che richiede farmaci
8. Aver partecipato ad altri studi clinici con agenti sperimentali entro 8 settimane prima dell'inizio della sperimentazione.

9. Pazienti con le seguenti caratteristiche dell'intervallo QT/QT corretto (QTc) allo screening:

   1. Marcato prolungamento dell'intervallo QT/QTc, ad es. dimostrazione confermata di QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) intervallo >450 ms allo screening;
   2. Anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta, ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo;
   3. Uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc elencati come farmaci non consentiti nella Sezione 2.10.2;
   4. Onde Q patologiche (definite come >40 ms o profondità >0,4-0,5 mV);
   5. Evidenza di preeccitazione ventricolare;
   6. evidenza ECG di blocco di branca sinistro completo o incompleto o blocco di branca destro;
   7. Evidenza di blocco cardiaco di secondo o terzo grado;
   8. Ritardo di conduzione intraventricolare con durata del QRS >120ms;
   9. Bradicardia come definita dalla frequenza sinusale <50 bpm
10. Donne in gravidanza o allattamento
11. Anamnesi e/o presenza (o evidenza) di neuropatia o epilessia.
12. Diabetici che usano insulina
13. Cattive condizioni generali in cui qualsiasi ritardo nel trattamento non può essere tollerato a discrezione dello sperimentatore.
14. Precedentemente ricevuto un trattamento con TMC207 come parte di una sperimentazione clinica.
15. Trattamento ricevuto con qualsiasi farmaco attivo contro il Mycobacterium tuberculosis entro 3 mesi prima della Visita 1.
16. Qualsiasi malattia o condizione in cui viene utilizzato uno qualsiasi dei medicinali elencati nella sezione relativa ai farmaci proibiti.

17. Pazienti con le seguenti tossicità allo screening come definito dalla tabella di tossicità per adulti della divisione avanzata di microbiologia e malattie infettive (DMID) (novembre 2007):

    1. creatinina di grado 2 o superiore (>1,5 volte il limite superiore della norma [ULN]);
    2. lipasi di grado 3 o superiore (>2,0 x ULN);
    3. emoglobina di grado 4 (<6,5 g/dL) salvo previa discussione con il Medical Monitor;
    4. aspartato aminotransferasi (AST) grado 4 (>8,0 x ULN) da escludere, grado 3 (≥3,0 x ULN) deve essere discusso con Medical Monitor;
    5. alanina aminotransferasi (ALT) grado 4 (>8,0 x ULN) da escludere, grado 3 (≥3,0 x ULN) deve essere discusso con Medical Monitor;
    6. fosfatasi alcalina (ALP) grado 4 (>8,0 x ULN) da escludere, grado 3 (≥3,0 x ULN) deve essere discusso con Medical Monitor;
    7. bilirubina totale di grado 3 o superiore (>2,00 x ULN o >1,50 x ULN se accompagnato da qualsiasi aumento in altri test di funzionalità epatica) da escludere, grado 2 (>1,50 x ULN o >1,25 x ULN se accompagnato da qualsiasi aumento in altri test di funzionalità epatica) devono essere discussi con il Medical Monitor