Avaliação da atividade bactericida precoce na tuberculose pulmonar (TMC207-CL001)

Critério de inclusão:

• Forneça consentimento informado por escrito antes de todos os procedimentos relacionados ao estudo, incluindo testes de HIV.
• Masculino ou feminino, com idade compreendida entre os 18 e os 65 anos inclusive.
• Peso corporal (com roupas leves e sem sapatos) entre 40 e 90 kg, inclusive.
• Tuberculose pulmonar recém-diagnosticada, sem tratamento prévio, não complicada, baciloscopia positiva.
• Uma radiografia de tórax que, na opinião do investigador, é compatível com TB.
• Escarro positivo na microscopia direta para bacilos ácido-resistentes …(pelo menos 1+ na escala da União Internacional Contra Tuberculose e Doenças Pulmonares (IUATLD)/Organização Mundial da Saúde (OMS)).
• Capacidade de produzir um volume adequado de escarro conforme estimado a partir de uma avaliação pontual (produção estimada de 10 ml ou mais durante a noite).
• As mulheres podem participar se não tiverem potencial para engravidar, se estiverem usando métodos eficazes de controle de natalidade e estiverem dispostas a continuar praticando métodos anticoncepcionais durante o tratamento ou se não forem heterossexuais ativas ou dispostas a praticar abstinência sexual durante o período de tratamento ou ter um parceiro vasectomizado (estéril confirmado). Portanto, para serem elegíveis para este estudo, as mulheres com potencial para engravidar devem: 1) usar um método de barreira dupla para prevenir a gravidez (ou seja, use um preservativo com diafragma ou capuz cervical) ou 2) use contraceptivos hormonais em combinação com um contraceptivo de barreira, ou 3) use um dispositivo intrauterino em combinação com um contraceptivo de barreira. Eles também devem estar dispostos a continuar esses contraceptivos até 6 meses após o último medicamento do estudo ou 6 meses após a descontinuação da medicação do estudo em caso de descontinuação prematura. (Observação: a contracepção hormonal pode não ser confiável ao tomar TMC207; portanto, os contraceptivos hormonais não podem ser usados ​​por pacientes do sexo feminino para prevenir a gravidez).
• Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar um preservativo com espermicida quando tiverem relações heterossexuais durante o tratamento e até 1 mês após a última administração do medicamento do estudo ou 1 mês após a descontinuação do medicamento do estudo em caso de descontinuação prematura.

Critério de exclusão:

1. Evidência de doenças metabólicas, gastrointestinais, neurológicas, psiquiátricas ou endócrinas clinicamente significativas, malignidade ou outras anormalidades (além da indicação em estudo).
2. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita aos medicamentos do estudo (incluindo qualquer antibiótico rifamicina)
3. Bactérias resistentes à rifampicina e/ou resistentes à isoniazida detectadas com uma amostra de escarro coletada no período de pré-tratamento e testada no laboratório do estudo.
4. Evidência clinicamente significativa de TB extratorácica (TB miliar, TB abdominal, TB urogenital, TB osteoartrítica, meningite TB), conforme julgado pelo investigador.
5. Histórico atual ou passado de uso de álcool e/ou drogas que, na opinião do investigador, comprometeria a segurança do participante ou a adesão aos procedimentos do protocolo do estudo.

6. Pacientes infectados pelo HIV:

   1. tendo um agrupamento de contagem de diferenciação 4 (CD4)+ <300 células/µL;
   2. ou ter recebido medicação antirretroviral nos últimos 90 dias:
   3. ou ter recebido medicação antifúngica oral ou intravenosa nos últimos 90 dias;
   4. ou com uma infecção oportunista definidora de AIDS ou malignidades (exceto TB pulmonar).
7. Arritmia cardíaca significativa que requer medicação
8. Ter participado de outros estudos clínicos com agentes em investigação nas 8 semanas anteriores ao início do estudo.

9. Pacientes com as seguintes características do intervalo QT/QT corrigido (QTc) na triagem:

   1. Prolongamento acentuado do intervalo QT/QTc, por exemplo, demonstração confirmada de QT corrigido para frequência cardíaca usando o método de Fridericia (QTcF) intervalo >450 ms na triagem;
   2. História de fatores de risco adicionais para Torsade de Pointes, por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de Síndrome do QT Longo;
   3. Uso de medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT/QTc listados como medicamentos não permitidos na Seção 2.10.2;
   4. Ondas Q patológicas (definidas como >40ms ou profundidade >0,4-0,5mV);
   5. Evidência de pré-excitação ventricular;
   6. Evidência de ECG de bloqueio de ramo esquerdo completo ou incompleto ou bloqueio de ramo direito;
   7. Evidência de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau;
   8. Atraso na condução intraventricular com duração do QRS >120ms;
   9. Bradicardia definida por frequência sinusal < 50 bpm
10. Mulheres que estão grávidas ou amamentando
11. Histórico e/ou presença (ou evidência) de neuropatia ou epilepsia.
12. Diabéticos em uso de insulina
13. Condição geral precária em que qualquer atraso no tratamento não pode ser tolerado a critério do Investigador.
14. Anteriormente recebeu tratamento com TMC207 como parte de um ensaio clínico.
15. Tratamento recebido com qualquer medicamento ativo contra Mycobacterium tuberculosis dentro de 3 meses antes da Visita 1.
16. Qualquer doença ou condição em que seja usado algum dos medicamentos listados na seção relativa a medicamentos proibidos.

17. Pacientes com as seguintes toxicidades na triagem, conforme definido pela tabela aprimorada de toxicidade para adultos da Divisão de Microbiologia e Doenças Infecciosas (DMID) (novembro de 2007):

    1. creatinina grau 2 ou superior (>1,5 vezes o limite superior do normal [LSN]);
    2. lipase grau 3 ou superior (>2,0 x LSN);
    3. hemoglobina grau 4 (<6,5 g/dL), exceto após discussão com o Monitor Médico;
    4. aspartato aminotransferase (AST) grau 4 (>8,0 x LSN) a ser excluído, grau 3 (≥3,0 x ULN) deve ser discutido com o Monitor Médico;
    5. alanina aminotransferase (ALT) grau 4 (>8,0 x LSN) a ser excluído, grau 3 (≥3,0 x ULN) deve ser discutido com o Monitor Médico;
    6. fosfatase alcalina (ALP) grau 4 (>8,0 x LSN) a ser excluído, grau 3 (≥3,0 x ULN) deve ser discutido com o Monitor Médico;
    7. bilirrubina total grau 3 ou superior (>2,00 x LSN, ou >1,50 x LSN quando acompanhada de qualquer aumento em outro teste de função hepática) a ser excluída, grau 2 (>1,50 x LSN, ou >1,25 x LSN quando acompanhada de qualquer aumento em outro teste de função hepática) deve ser discutido com o Monitor Médico