Évaluation de l'activité bactéricide précoce dans la tuberculose pulmonaire (TMC207-CL001)

Critère d'intégration:

• Fournir un consentement écrit et éclairé avant toutes les procédures liées à l'essai, y compris le test de dépistage du VIH.
• Homme ou femme, âgé de 18 à 65 ans inclus.
• Poids corporel (en vêtements légers et sans chaussures) compris entre 40 et 90 kg inclus.
• TB pulmonaire nouvellement diagnostiquée, non traitée auparavant, non compliquée, à frottis positif.
• Une image radiographique du thorax qui, de l'avis de l'enquêteur, est compatible avec la tuberculose.
• Crachats positifs à la microscopie directe pour les bacilles acido-résistants… (au moins 1+ sur l'échelle de l'Union internationale contre la tuberculose et les maladies pulmonaires (UICTMR)/Organisation mondiale de la santé (OMS)).
• Capacité à produire un volume adéquat de crachats tel qu'estimé à partir d'une évaluation ponctuelle (production estimée à 10 ml ou plus pendant la nuit).
• Les femmes peuvent participer si elles ne sont pas en âge de procréer, si elles utilisent des méthodes contraceptives efficaces et sont disposées à continuer à pratiquer des méthodes contraceptives tout au long du traitement ou si elles ne sont pas hétérosexuelles actives ou disposées à pratiquer l'abstinence sexuelle tout au long de la période de traitement ou avoir un partenaire vasectomisé (confirmé stérile). Par conséquent, pour être éligibles à cette étude, les femmes en âge de procréer doivent : 1) utiliser une méthode à double barrière pour prévenir la grossesse (c'est-à-dire utiliser un préservatif avec diaphragme ou cape cervicale) ou 2) utiliser des contraceptifs hormonaux en combinaison avec un contraceptif barrière, ou 3) utiliser un dispositif intra-utérin en combinaison avec un contraceptif barrière. Ils doivent également être disposés à continuer ces contraceptions jusqu'à 6 mois après le dernier médicament à l'étude ou 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude en cas d'arrêt prématuré. (Remarque : la contraception à base d'hormones peut ne pas être fiable lors de la prise de TMC207 ; par conséquent, les contraceptifs à base d'hormones ne peuvent pas être utilisés par les patientes pour prévenir une grossesse).
• Les patients de sexe masculin doivent être disposés à utiliser un préservatif avec spermicide lors de rapports hétérosexuels tout au long du traitement et jusqu'à 1 mois après la dernière administration du médicament à l'étude ou 1 mois après l'arrêt du médicament à l'étude en cas d'arrêt prématuré.

Critère d'exclusion:

1. Preuve de maladies métaboliques, neurologiques gastro-intestinales, psychiatriques ou endocriniennes cliniquement significatives, de malignité ou d'autres anomalies (autres que l'indication étudiée).
2. Hypersensibilité connue ou suspectée aux médicaments à l'étude (y compris tout antibiotique à base de rifamycine)
3. Bactéries résistantes à la rifampicine et/ou à l'isoniazide détectées avec un échantillon d'expectoration prélevé au cours de la période de prétraitement et testé au laboratoire d'étude.
4. Preuve cliniquement significative de tuberculose extrathoracique (tuberculose miliaire, tuberculose abdominale, tuberculose urogénitale, tuberculose arthrosique, méningite tuberculeuse), à ​​en juger par l'investigateur.
5. Antécédents actuels ou passés de consommation d'alcool et / ou de drogues qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la sécurité du participant ou la conformité aux procédures du protocole d'étude.

6. Patients infectés par le VIH :

   1. ayant un cluster de différenciation 4 (CD4)+ compte <300 cellules/µL ;
   2. ou ayant reçu un traitement antirétroviral au cours des 90 derniers jours :
   3. ou ayant reçu des médicaments antifongiques oraux ou intraveineux au cours des 90 derniers jours ;
   4. ou avec une infection opportuniste définissant le SIDA ou des tumeurs malignes (à l'exception de la tuberculose pulmonaire).
7. Arythmie cardiaque importante nécessitant des médicaments
8. Avoir participé à d'autres études cliniques avec des agents expérimentaux dans les 8 semaines précédant le début de l'essai.

9. Patients présentant les caractéristiques suivantes de l'intervalle QT/QT corrigé (QTc) lors de la sélection :

   1. Allongement marqué de l'intervalle QT/QTc, par exemple, démonstration confirmée de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la méthode de Fridericia (QTcF) > 450 ms lors du dépistage ;
   2. Antécédents de facteurs de risque supplémentaires pour la torsade de pointes, par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long ;
   3. Utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc répertoriés comme médicaments interdits à la section 2.10.2 ;
   4. Ondes Q pathologiques (définies comme > 40 ms ou profondeur > 0,4-0,5 mV) ;
   5. Preuve de pré-excitation ventriculaire ;
   6. Preuve à l'ECG d'un bloc de branche gauche complet ou incomplet ou d'un bloc de branche droit ;
   7. Preuve d'un bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré ;
   8. Délai de conduction intraventriculaire avec durée QRS > 120 ms ;
   9. Bradycardie définie par une fréquence sinusale < 50 bpm
10. Femmes enceintes ou allaitantes
11. Antécédents et/ou présence (ou preuves) de neuropathie ou d'épilepsie.
12. Diabétiques utilisant de l'insuline
13. Mauvais état général où tout retard de traitement ne peut être toléré à la discrétion de l'investigateur.
14. A déjà reçu un traitement avec TMC207 dans le cadre d'un essai clinique.
15. Traitement reçu avec tout médicament actif contre Mycobacterium tuberculosis dans les 3 mois précédant la visite 1.
16. Toute maladie ou condition dans laquelle l'un des médicaments énumérés dans la section relative aux médicaments interdits est utilisé.

17. Patients présentant les toxicités suivantes lors du dépistage, telles que définies par le tableau de toxicité pour adultes amélioré de la Division de la microbiologie et des maladies infectieuses (DMID) (novembre 2007) :

    1. grade de créatinine 2 ou plus (> 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]);
    2. lipase de grade 3 ou supérieur (> 2,0 x LSN) ;
    3. hémoglobine grade 4 (<6,5 g/dL) sauf après discussion avec le Moniteur Médical ;
    4. aspartate aminotransférase (AST) grade 4 (> 8,0 x LSN) à exclure, grade 3 (≥ 3,0 x LSN) doit être discuté avec le Moniteur Médical ;
    5. alanine aminotransférase (ALT) grade 4 (> 8,0 x LSN) à exclure, grade 3 (≥ 3,0 x LSN) doit être discuté avec le Moniteur Médical ;
    6. phosphatase alcaline (ALP) grade 4 (>8,0 x LSN) à exclure, grade 3 (≥3,0 x LSN) doit être discuté avec le Moniteur Médical ;
    7. bilirubine totale grade 3 ou supérieur (> 2,00 x LSN, ou > 1,50 x LSN lorsqu'elle est accompagnée d'une augmentation d'un autre test de la fonction hépatique) à exclure, grade 2 (> 1,50 x LSN ou > 1,25 x LSN lorsqu'elle est accompagnée d'une augmentation dans d'autres tests de la fonction hépatique) doivent être discutés avec le moniteur médical