Evaluatie van vroege bacteriedodende activiteit bij longtuberculose (TMC207-CL001)

Inclusiecriteria:

• Geef schriftelijke, geïnformeerde toestemming voorafgaand aan alle proefgerelateerde procedures, inclusief hiv-testen.
• Man of vrouw, tussen 18 en 65 jaar.
• Lichaamsgewicht (in lichte kleding en zonder schoenen) tussen 40 en 90 kg, inclusief.
• Nieuw gediagnosticeerde, niet eerder behandelde, ongecompliceerde, sputumuitstrijk-positieve longtuberculose.
• Een thoraxfoto die naar de mening van de onderzoeker compatibel is met tbc.
• Sputumpositief bij directe microscopie voor zuurvaste bacillen ... (minstens 1+ op de schaal van de Internationale Unie tegen tuberculose en longziekte (IUATLD)/Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
• Vermogen om voldoende sputumvolume te produceren, geschat op basis van een lokale beoordeling (geschatte productie van 10 ml of meer gedurende de nacht).
• Vrouwen kunnen deelnemen als ze niet zwanger kunnen worden, als ze effectieve anticonceptiemethoden gebruiken en bereid zijn om tijdens de behandeling anticonceptiemethoden te blijven toepassen of als ze niet-heteroseksueel actief zijn of bereid zijn om gedurende de behandelingsperiode seksuele onthouding te beoefenen of een gesteriliseerde partner hebben (steriel bevestigd). Daarom moeten vrouwen die zwanger kunnen worden om voor dit onderzoek in aanmerking te komen ofwel: 1) een dubbele barrièremethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen (d.w.z. gebruik een condoom met pessarium of pessarium) of 2) gebruik hormonale anticonceptiva in combinatie met een barrière-anticonceptiemiddel, of 3) gebruik een spiraaltje in combinatie met een barrière-anticonceptiemiddel. Ze moeten ook bereid zijn om deze anticonceptie voort te zetten tot 6 maanden na het laatste onderzoeksgeneesmiddel of tot 6 maanden na stopzetting van de onderzoeksmedicatie in geval van voortijdige stopzetting. (Opmerking: op hormonen gebaseerde anticonceptie is mogelijk niet betrouwbaar bij het gebruik van TMC207; daarom kunnen op hormonen gebaseerde anticonceptiva niet door vrouwelijke patiënten worden gebruikt om zwangerschap te voorkomen).
• Mannelijke patiënten moeten bereid zijn een condoom met zaaddodend middel te gebruiken bij heteroseksuele gemeenschap tijdens de behandeling en tot 1 maand na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of 1 maand na stopzetting van de onderzoeksmedicatie in geval van voortijdige stopzetting.

Uitsluitingscriteria:

1. Bewijs van klinisch significante metabole, gastro-intestinale neurologische, psychiatrische of endocriene aandoeningen, maligniteiten of andere afwijkingen (anders dan de indicatie die wordt onderzocht).
2. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor studiemedicatie (inclusief eventuele rifamycine-antibiotica)
3. Rifampicine-resistente en/of isoniazide-resistente bacteriën gedetecteerd met een sputumspecimen verzameld binnen de voorbehandelingsperiode en getest in het onderzoekslaboratorium.
4. Klinisch significant bewijs van extrathoracale tuberculose (miliaire tuberculose, abdominale tuberculose, urogenitale tuberculose, osteoartritische tuberculose, tuberculose-meningitis), zoals beoordeeld door de onderzoeker.
5. Huidige of vroegere geschiedenis van alcohol- en/of drugsgebruik dat, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer of de naleving van de procedures van het onderzoeksprotocol in gevaar zou kunnen brengen.

6. HIV-geïnfecteerde patiënten:

   1. met een cluster van differentiatie 4 (CD4)+ telling <300 cellen/µL;
   2. of in de afgelopen 90 dagen antiretrovirale medicatie hebben gekregen:
   3. of in de afgelopen 90 dagen orale of intraveneuze antischimmelmedicatie hebben gekregen;
   4. of met een AIDS-definiërende opportunistische infectie of maligniteiten (behalve longtuberculose).
7. Aanzienlijke hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is
8. Deelgenomen hebben aan andere klinische onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddelen binnen 8 weken voorafgaand aan de start van de proef.

9. Patiënten met de volgende kenmerken van het QT/gecorrigeerde QT(QTc)-interval bij screening:

   1. Duidelijke verlenging van het QT/QTc-interval, bijv. bevestigde demonstratie van QT gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's methode (QTcF) interval >450 ms bij screening;
   2. Geschiedenis van aanvullende risicofactoren voor Torsade de Pointes, bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van Long QT-syndroom;
   3. Gebruik van gelijktijdige medicatie die het QT/QTc-interval verlengt, vermeld als niet-toegestane medicatie in rubriek 2.10.2;
   4. Pathologische Q-golven (gedefinieerd als >40 ms of diepte >0,4-0,5 mV);
   5. Bewijs van ventriculaire pre-excitatie;
   6. ECG-bewijs van volledig of onvolledig linkerbundeltakblok of rechterbundeltakblok;
   7. Bewijs van tweede- of derdegraads hartblok;
   8. Intraventriculaire geleidingsvertraging met QRS-duur >120 ms;
   9. Bradycardie zoals gedefinieerd door sinusfrequentie <50 bpm
10. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
11. Geschiedenis en/of aanwezigheid (of bewijs) van neuropathie of epilepsie.
12. Diabetici die insuline gebruiken
13. Slechte algemene toestand waarbij enige vertraging in de behandeling niet kan worden getolereerd naar goeddunken van de onderzoeker.
14. Eerder behandeld met TMC207 als onderdeel van een klinische proef.
15. Behandeling ontvangen met een geneesmiddel dat actief is tegen Mycobacterium tuberculosis binnen 3 maanden voorafgaand aan Bezoek 1.
16. Elke ziekte of aandoening waarbij een van de geneesmiddelen wordt gebruikt die worden vermeld in het gedeelte met betrekking tot verboden medicijnen.

17. Patiënten met de volgende toxiciteiten bij screening, zoals gedefinieerd door de uitgebreide toxiciteitstabel voor volwassenen van de afdeling Microbiologie en Infectieziekten (DMID) (november 2007):

    1. creatininegraad 2 of hoger (>1,5 keer bovengrens van normaal [ULN]);
    2. lipase graad 3 of hoger (>2,0 x ULN);
    3. hemoglobinegraad 4 (<6,5 g/dL) behalve na overleg met de Medische Monitor;
    4. aspartaataminotransferase (AST) graad 4 (>8,0 x ULN) uitgesloten, graad 3 (≥3,0 x ULN) moet worden besproken met Medical Monitor;
    5. alanineaminotransferase (ALAT) graad 4 (>8,0 x ULN) moet worden uitgesloten, graad 3 (≥3,0 x ULN) moet worden besproken met Medical Monitor;
    6. alkalische fosfatase (ALP) graad 4 (>8,0 x ULN) uitgesloten, graad 3 (≥3,0 x ULN) moet worden besproken met Medical Monitor;
    7. totaal bilirubine graad 3 of hoger (>2,00 x ULN, of >1,50 x ULN indien vergezeld van enige verhoging van andere leverfunctietesten) om uitgesloten te worden, graad 2 (>1,50 x ULN, of >1,25 x ULN indien vergezeld van enige verhoging bij een andere leverfunctietest) moet worden besproken met de Medische Monitor