Evaluering af tidlig bakteriedræbende aktivitet i lungetuberkulose (TMC207-CL001)

Inklusionskriterier:

• Giv skriftligt, informeret samtykke forud for alle forsøgsrelaterede procedurer, herunder HIV-test.
• Mand eller kvinde i alderen mellem 18 og 65 år inklusive.
• Kropsvægt (i let tøj og uden sko) mellem 40 og 90 kg, inklusive.
• Nydiagnosticeret, tidligere ubehandlet, ukompliceret, sputumudstrygningspositiv, lunge-TB.
• Et røntgenbillede af thorax, som efter efterforskerens opfattelse er foreneligt med TB.
• Sputum positivt ved direkte mikroskopi for syrefaste baciller …(mindst 1+ på skalaen International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD)/World Health Organization (WHO).
• Evne til at producere en tilstrækkelig mængde sputum som estimeret ud fra en pletvurdering (estimeret 10 ml eller mere produktion natten over).
• Kvinder kan deltage, hvis de ikke er i den fødedygtige alder, hvis de bruger effektive præventionsmetoder og er villige til at fortsætte med at praktisere præventionsmetoder under hele behandlingen, eller hvis de er ikke-heteroseksuelt aktive eller villige til at praktisere seksuel afholdenhed i hele behandlingsperioden eller har en vasektomiseret partner (bekræftet steril). For at være berettiget til denne undersøgelse bør kvinder i den fødedygtige alder enten:1) bruge en dobbeltbarrieremetode for at forhindre graviditet (dvs. brug kondom med enten mellemgulv eller cervikal hætte) eller 2) brug hormonbaserede præventionsmidler i kombination med et barrierepræventionsmiddel, eller 3) brug et intrauterint apparat i kombination med et barrierepræventionsmiddel. De skal også være villige til at fortsætte disse præventionsmidler indtil 6 måneder efter sidste undersøgelseslægemiddel eller 6 måneder efter seponering af undersøgelsesmedicin i tilfælde af for tidlig seponering. (Bemærk: Hormonbaseret prævention er muligvis ikke pålidelig, når du tager TMC207; derfor kan hormonbaserede præventionsmidler ikke bruges af kvindelige patienter til at forhindre graviditet).
• Mandlige patienter skal være villige til at bruge kondom med sæddræbende middel, når de har heteroseksuelt samleje under hele behandlingen og indtil 1 måned efter sidste forsøgslægemiddeladministration eller 1 måned efter seponering af undersøgelsesmedicin i tilfælde af for tidlig seponering.

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis for klinisk signifikante metaboliske, gastrointestinale neurologiske, psykiatriske eller endokrine sygdomme, malignitet eller andre abnormiteter (ud over den indikation, der undersøges).
2. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for undersøgelsesmedicin (inklusive enhver rifamycin-antibiotika)
3. Rifampicin-resistente og/eller isoniazid-resistente bakterier påvist med en sputumprøve, der er indsamlet inden for forbehandlingsperioden og testet i undersøgelseslaboratoriet.
4. Klinisk signifikant evidens for ekstrathorakal TB (miliær TB, abdominal TB, urogenital TB, slidgigt TB, TB meningitis), som vurderet af investigator.
5. Nuværende eller tidligere historie med alkohol- og/eller stofbrug, der efter investigatorens mening ville kompromittere deltagerens sikkerhed eller overholdelse af undersøgelsesprotokolprocedurerne.

6. HIV-smittede patienter:

   1. med en klynge med differentiering 4 (CD4)+-antal <300 celler/µL;
   2. eller har modtaget antiretroviral terapi inden for de sidste 90 dage:
   3. eller have modtaget oral eller intravenøs svampedræbende medicin inden for de sidste 90 dage;
   4. eller med en AIDS-definerende opportunistisk infektion eller maligniteter (undtagen lunge-TB).
7. Betydelig hjertearytmi, der kræver medicin
8. Efter at have deltaget i andre kliniske undersøgelser med forsøgsmidler inden for 8 uger før forsøgets start.

9. Patienter med følgende QT/korrigerede QT(QTc)-intervalkarakteristika ved screening:

   1. Markant forlængelse af QT/QTc-intervallet, f.eks. bekræftet påvisning af QT korrigeret for hjertefrekvens ved brug af Fridericias metode (QTcF)-interval >450 ms ved screening;
   2. Anamnese med yderligere risikofaktorer for Torsade de Pointes, f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom;
   3. Brug af samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet, der er angivet som ikke-tilladt medicin i afsnit 2.10.2;
   4. Patologiske Q-bølger (defineret som >40ms eller dybde >0,4-0,5mV);
   5. Bevis på ventrikulær præ-excitation;
   6. EKG-bevis på fuldstændig eller ufuldstændig venstre bundt grenblok eller højre bundt grenblok;
   7. Bevis på anden eller tredje grads hjerteblokade;
   8. Intraventrikulær ledningsforsinkelse med QRS-varighed >120ms;
   9. Bradykardi som defineret ved sinusfrekvens <50 bpm
10. Kvinder, der er gravide eller ammer
11. Anamnese og/eller tilstedeværelse (eller bevis) for neuropati eller epilepsi.
12. Diabetikere, der bruger insulin
13. Dårlig almentilstand, hvor enhver forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres efter efterforskerens skøn.
14. Har tidligere modtaget behandling med TMC207 som led i et klinisk forsøg.
15. Behandling modtaget med ethvert lægemiddel, der er aktivt mod Mycobacterium tuberculosis inden for 3 måneder før besøg 1.
16. Enhver sygdom eller tilstand, hvor et af de lægemidler, der er anført i afsnittet om forbudte lægemidler, anvendes.

17. Patienter med følgende toksicitet ved screening som defineret af den udvidede afdeling for mikrobiologi og infektionssygdomme (DMID) toksicitetstabel for voksne (november 2007):

    1. kreatinin grad 2 eller højere (>1,5 gange øvre grænse for normal [ULN]);
    2. lipase grad 3 eller højere (>2,0 x ULN);
    3. hæmoglobin grad 4 (<6,5 g/dL) undtagen efter drøftelse med den medicinske monitor;
    4. aspartataminotransferase (AST) grad 4 (>8,0 x ULN) skal udelukkes, grad 3 (≥3,0 x ULN) skal diskuteres med Medical Monitor;
    5. alaninaminotransferase (ALT) grad 4 (>8,0 x ULN) skal udelukkes, grad 3 (≥3,0 x ULN) skal diskuteres med Medical Monitor;
    6. alkalisk fosfatase (ALP) grad 4 (>8,0 x ULN) skal udelukkes, grad 3 (≥3,0 x ULN) skal diskuteres med Medical Monitor;
    7. total bilirubin grad 3 eller højere (>2,00 x ULN, eller >1,50 x ULN, når det ledsages af enhver stigning i andre leverfunktionsprøver), skal udelukkes, grad 2 (>1,50 x ULN eller >1,25 x ULN, når det ledsages af enhver stigning i anden leverfunktionstest) skal drøftes med Lægemonitoren