Hodnocení časné baktericidní aktivity u plicní tuberkulózy s (J-M-Pa-Z) (NC-001)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytněte písemný informovaný souhlas před všemi postupy souvisejícími se studiem, včetně testování na HIV.
2. Muž nebo žena ve věku od 18 do 65 let včetně.
3. Tělesná hmotnost (v lehkém oblečení a bez bot) mezi 40 a 90 kg včetně.
4. Nově diagnostikovaná, dříve neléčená, stěr ze sputa-pozitivní plicní TBC.
5. Rentgenový snímek hrudníku, který je podle názoru vyšetřovatele kompatibilní s TBC.
6. Sputum pozitivní na přímé mikroskopii na acidorezistentní bacily (alespoň 1+ na stupnici IUATLD/WHO).
7. Schopnost produkovat přiměřený objem sputa podle odhadu z bodového hodnocení (odhadovaná produkce 10 ml nebo více přes noc).
8. Ženy se mohou zúčastnit, pokud: 1) jsou neplodné (mají oboustrannou ooforektomii a/nebo hysterektomii nebo jsou po menopauze alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců), 2) pokud používají účinné metody kontroly porodnosti a jsou ochotny pokračovat v používání antikoncepčních metod během léčby nebo 3) být neheterosexuálně aktivní, praktikovat sexuální abstinenci nebo mít partnera po vazektomii (potvrzeno sterilní). Aby se tedy ženy ve fertilním věku mohly zúčastnit této studie, měly by buď: 1) používat metodu dvojité bariéry k zabránění těhotenství (tj. používat kondom buď s bránicí nebo cervikální čepičkou) nebo 2) používat hormonální antikoncepci v kombinaci s bariérovou antikoncepcí nebo 3) používat nitroděložní tělísko v kombinaci s bariérovou antikoncepcí. Musí být také ochotni pokračovat v těchto antikoncepčních opatřeních do 6 měsíců po poslední dávce studované medikace nebo 6 měsíců po vysazení studované medikace v případě předčasného vysazení. (Poznámka: Hormonální antikoncepce samotná nemusí být při užívání IMP spolehlivá, proto nemohou ženy používat pouze hormonální antikoncepce k prevenci těhotenství).

9. Účastníci mužského pohlaví, kteří mají heterosexuální styk se ženami ve fertilním věku, musí během své účasti ve studii a po dobu 12 týdnů po poslední dávce studovaného léku používat jednu z následujících metod antikoncepce, aby zabránili otěhotnění:

   • metoda s dvojitou bariérou, která může zahrnovat mužský kondom, diafragmu, cervikální čepici nebo ženský kondom; nebo
   • bariérová metoda kombinovaná s hormonální antikoncepcí nebo nitroděložní tělísko pro partnerku.

Použití výše uvedené metody antikoncepce neplatí, pokud mužský účastník prodělal vasektomii nebo prodělal oboustrannou orchidektomii minimálně jeden měsíc před screeningem, nebo není heterosexuálně aktivní, nevykonává sexuální abstinenci nebo pokud má sexuální partnerka bilaterální ooforektomii a/nebo hysterektomii nebo byl postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.

Kritéria vyloučení

Zdravotní historie

1. Důkaz klinicky významných (podle posouzení zkoušejícího), metabolických, gastrointestinálních, kardiovaskulárních, muskuloskeletálních, oftalmologických, plicních, neurologických, psychiatrických nebo endokrinních onemocnění, malignity nebo jiných abnormalit (jiných než studovaná indikace).
2. Špatný celkový stav, kdy podle uvážení zkoušejícího nelze tolerovat jakékoli zpoždění v léčbě.
3. Historie předchozí TBC.
4. Klinicky významný důkaz extrathorakální TBC (miliární TBC, abdominální TBC, urogenitální TBC, osteoartritická TBC, TBC meningitida), jak posoudil zkoušející.
5. Anamnéza alergie na IMP nebo příbuzné látky, včetně známé alergie na jakékoli fluorochinolonové antibiotikum, anamnéza tendinopatie spojené s chinolony nebo podezření na přecitlivělost na jakákoli rifamycinová antibiotika.
6. Bakterie rezistentní na izoniazid a rifampicin byly zjištěny ve vzorku sputa odebraném během období před léčbou a testovaném ve studijní laboratoři.
7. Známé nebo podezřelé, současné nebo anamnézy v posledních 2 letech, zneužívání alkoholu nebo drog, což je podle názoru vyšetřovatele dostatečné k ohrožení bezpečnosti nebo spolupráce účastníka.

8. Účastníci infikovaní HIV:

   1. mající počet CD4+ <300 buněk/ul;
   2. nebo užívání antiretrovirové terapie během posledních 90 dnů;
   3. nebo dostávali perorální nebo intravenózní antimykotikum během posledních 90 dnů;
   4. nebo s oportunní infekcí nebo malignitami definujícími AIDS (kromě plicní TBC).
9. Účast v jiných klinických studiích s hodnocenými látkami během 8 týdnů před zahájením studie.
10. Významná srdeční arytmie vyžadující léky.

11. Účastníci s následujícím promítáním:

    1. Výrazné prodloužení intervalu QT/QTc, např. potvrzený průkaz QTcF (korekce Fridericia) nebo QTcB (korekce Bazett) >450 ms při screeningu;
    2. Anamnéza dalších rizikových faktorů pro Torsade de Pointes, např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu;
    3. Užívání souběžných léků, které prodlužují QT/QTc interval (viz vylučovací kritérium 22 a také seznam nepovolených léků v části 4.7.2);
    4. Patologické Q vlny (definované jako >40 ms nebo hloubka >0,4-0,5 mV);
    5. EKG důkaz komorové preexcitace;
    6. EKG důkaz úplného nebo neúplného bloku levého raménka nebo bloku pravého raménka;
    7. EKG důkaz srdeční blokády druhého nebo třetího stupně;
    8. Zpoždění intraventrikulárního vedení s trváním QRS >120 ms;
    9. Bradykardie definovaná sinusovou frekvencí <50 tepů/min.
12. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět do 6 měsíců od ukončení léčby.
13. Muži plánující počít dítě do dvanácti týdnů po ukončení léčby.
14. Anamnéza a/nebo přítomnost (nebo důkaz) neuropatie nebo epilepsie.
15. Diabetes mellitus vyžadující inzulín.
16. Anamnéza zákalu čočky nebo důkaz zákalu čočky při oftalmologickém vyšetření štěrbinovou lampou.

17. U mužů jakýkoli důkaz nebo anamnéza klinicky významné abnormality v reprodukčním systému, včetně, ale bez omezení na následující: hladiny sérového testosteronu, luteinizačního hormonu (LH) a/nebo folikuly stimulujícího hormonu (FSH) mimo laboratorní referenční rozmezí . Vyhodnocení vedoucí k izolované abnormální hodnotě (tj. pouze 1 ze 3 hormonů je abnormální) lze opakovat s použitím ranního (ideálně v 8:00) vzorku séra. Pokud je laboratorní hodnota na opakovaném vzorku mimo laboratorní referenční rozmezí, pokud zkoušející po konzultaci se sponzorským lékařským monitorem nepovažuje výsledek za klinicky významný, měl by být účastník vyloučen.

    Specifická léčba

18. Dříve byl léčen TMC207 nebo PA-824 jako součást klinické studie.
19. Léčba přijatá jakýmkoli léčivem aktivním proti MTB během 3 měsíců před návštěvou 1 (např. isoniazid, ethambutol, amikacin, cykloserin, rifabutin, rifampicin, streptomycin, kanamycin, kyselina para-aminosalicylová, rifapentin, pyrazinamid, thioacetazon, kapreomycin, fluorochinolony, thioamidy, metronidazol).
20. Jakákoli onemocnění nebo stavy, při kterých je použití standardních léků na TBC nebo jakékoli jejich složky kontraindikováno, včetně, ale bez omezení, alergie na jakýkoli lék na TBC, jejich složku nebo na IMP.
21. Jakékoli onemocnění nebo stavy, při kterých se užívá některý z léčivých přípravků uvedených v části týkající se zakázaných léků.
22. Současné užívání jakéhokoli léku, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval (včetně amiodaronu, bepridilu, chlorochinu, chlorpromazinu, cisapridu, klarithromycinu, disopyramidu dofetilidu, domperidonu, droperidolu, erythromycinu, halofantrinu, haloperidolu, ibutilidu, meszoridadinu, piimozidu chinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin). Výjimkou je moxifloxacin, který je jedním z léků hodnocených v této studii s rozsáhlým monitorováním EKG, které pomáhá zajistit bezpečnost pacienta.
23. Užívání jakýchkoli léků nebo látek během 30 dnů před podáním dávky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu P450 (jako je chinidin, tyramin, ketokonazol, testosteron, chinin, gestoden, metyrapon, fenelzin, doxorubicin, troleandomycin, cykloerythrombenzaprin, kokain, furafyllin, cimetidin, dextromethorfan). Výjimku lze učinit pro účastníky, kteří užívali 3 dny nebo méně jednoho z těchto léků nebo látek, pokud před podáním IMP došlo k vymývacímu období, které odpovídá alespoň 5 poločasům tohoto léku nebo látky.
24. Použití jakýchkoli terapeutických činidel, o kterých je známo, že mění funkci jakéhokoli hlavního orgánu (např. barbituráty, opiáty, fenothiaziny, cimetidin) během 30 dnů před podáním dávky.

25. Užívání systémových glukokortikoidů během jednoho roku před podáním dávky.

    Na základě laboratorních abnormalit

26. Účastníci s následující toxicitou při screeningu, jak je definováno v rozšířené tabulce toxicity pro dospělé Divize mikrobiologie a infekčních chorob (DMID) (listopad 2007):

    1. kreatinin stupeň 2 nebo vyšší (>1,5násobek horní hranice normy [ULN]);
    2. lipáza stupeň 3 nebo vyšší (>2,0 x ULN);
    3. hemoglobin stupeň 4 (<6,5 g/dl);
    4. krevní destičky stupně 2 nebo vyšší (méně než 50x109 buněk/l);
    5. sérový draslík stupeň 2 nebo vyšší (<3,5 mEq/l);
    6. aspartátaminotransferáza (AST) stupeň 3 (≥3,0 x ULN) bude vyloučeno;
    7. alaninaminotransferáza (ALT) stupeň 3 (≥3,0 x ULN) bude vyloučeno;
    8. alkalická fosfatáza (ALP) stupeň 4 (>8,0 x ULN), který má být vyloučen, stupeň 3 (≥3,0 x ULN) musí být projednán se sponzorem Medical Monitor;
    9. celkový bilirubin stupeň 3 nebo vyšší (>2,0 x ULN nebo >1,50 x ULN, pokud je doprovázen jakýmkoliv zvýšením jiných jaterních funkčních testů), který má být vyloučen, stupeň 2 (>1,50 x ULN nebo >1,25 x ULN, pokud je doprovázen jakýmkoli zvýšením v jiných testech jaterních funkcí) musí být projednány se sponzorem Medical Monitor.