Varhaisen bakteereja tappavan toiminnan arviointi keuhkotuberkuloosissa (J-M-Pa-Z) (NC-001)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Anna kirjallinen, tietoinen suostumus ennen kaikkia tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä, mukaan lukien HIV-testaus.
2. Mies tai nainen, 18–65-vuotiaat mukaan lukien.
3. Kehon paino (kevyissä vaatteissa ja ilman kenkiä) 40-90 kg, mukaan lukien.
4. Äskettäin diagnosoitu, aiemmin hoitamaton, yskösnäytepositiivinen keuhkotuberkuloosi.
5. Rintakehän röntgenkuva, joka tutkijan mielestä on yhteensopiva tuberkuloosin kanssa.
6. Ysköspositiivinen suoralla mikroskopialla haponkestäviä basilleja varten (vähintään 1+ IUATLD/WHO-asteikolla).
7. Kyky tuottaa riittävä määrä ysköstä pistearvioinnin perusteella (arvioitu 10 ml tai enemmän yön yli).
8. Naiset voivat osallistua, jos he ovat: 1) ei-hedelmöitysikäisiä (joille on tehty molemminpuolinen munan ja/tai kohdun poisto tai he ovat olleet postmenopausaalisessa vähintään 12 kuukautta peräkkäin), 2) jos he käyttävät tehokkaita ehkäisymenetelmiä ja ovat halukkaita jatkaa ehkäisymenetelmien harjoittamista koko hoidon ajan tai 3) olla ei-heteroseksuaalisesti aktiivinen, harjoittaa seksuaalista pidättymistä tai olla vasektomoitu kumppani (vahvistettu steriili). Siksi voidakseen osallistua tähän tutkimukseen hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee joko: 1) käyttää kaksoisestemenetelmää raskauden estämiseksi (ts. käytä kondomia, jossa on joko pallea tai kaulakorkki) tai 2) käytä hormonaalista ehkäisyä yhdessä esteehkäisyvälineen kanssa tai 3) käytä kohdunsisäistä laitetta yhdessä esteehkäisyvälineen kanssa. Heidän on myös oltava halukkaita jatkamaan näitä ehkäisytoimenpiteitä 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen tai 6 kuukautta tutkimuslääkityksen lopettamisen jälkeen, jos hoito lopetetaan ennenaikaisesti. (Huomaa: Pelkästään hormonipohjainen ehkäisy ei välttämättä ole luotettava IMP:tä käytettäessä; siksi naispuoliset osallistujat eivät voi käyttää pelkästään hormonipohjaisia ​​ehkäisyvälineitä raskauden estämiseen).

9. Miesosallistujien, jotka ovat heteroseksuaalisessa yhdynnässä hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, on käytettävä jotakin seuraavista ehkäisymenetelmistä osallistuessaan tutkimukseen ja 12 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen raskauden ehkäisemiseksi:

   • kaksoisestemenetelmä, johon voi kuulua mieskondomi, kalvo, kohdunkaulan korkki tai naisten kondomi; tai
   • estemenetelmä yhdistettynä hormonipohjaisiin ehkäisyvälineisiin tai naispuolisen kumppanin kohdunsisäiseen laitteeseen.

Yllä mainitun ehkäisymenetelmän käyttöä ei sovelleta, jos miespuoliselle osallistujalle on tehty vasektomia tai hänelle on tehty molemminpuolinen orkideanpoisto vähintään kuukautta ennen seulontaa tai hän ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen tai harjoittele seksuaalista raittiutta tai jos naispuolinen seksikumppani on ollut kahdenvälinen munan ja/tai kohdun poisto tai se on ollut postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan.

Poissulkemiskriteerit

Lääketieteellinen historia

1. Todisteet kliinisesti merkittävistä (tutkijan arvioiden), aineenvaihdunnan, ruoansulatuskanavan, sydän- ja verisuoni-, tuki- ja liikuntaelimistön, oftalmologisista, keuhkosairauksista, neurologisista, psykiatrisista tai endokriinisistä sairauksista, pahanlaatuisista sairauksista tai muista poikkeavuuksista (muista kuin tutkittavasta käyttöaiheesta).
2. Huono yleinen kunto, jossa hoidon viivästystä ei voida sietää tutkijan harkinnan mukaan.
3. Aiemman tuberkuloosin historia.
4. Tutkijan arvioimana kliinisesti merkittävä todiste rintakehän ulkopuolisesta tuberkuloosista (miliary TB, vatsan tuberkuloosi, urogenitaalinen tuberkuloosi, niveltulehdus, tuberkuloosi aivokalvontulehdus).
5. Aiempi allergia IMP-valmisteelle tai vastaaville aineille, mukaan lukien tunnettu allergia jollekin fluorokinoloniantibiootille, kinoloneihin liittyvä tendinopatia tai epäilty yliherkkyys jollekin rifamysiiniantibiootille.
6. Isoniatsidille resistentit ja rifampisiiniresistentit bakteerit havaittiin esikäsittelyn aikana kerätyllä ja tutkimuslaboratoriossa testatulla yskösnäytteellä.
7. Tunnettu tai epäilty, nykyinen tai viimeisten 2 vuoden aikana tapahtunut alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö, eli tutkijan mielestä riittävä vaarantamaan osallistujan turvallisuuden tai yhteistyön.

8. HIV-tartunnan saaneet osallistujat:

   1. joiden CD4+-määrä on < 300 solua/ul;
   2. tai olet saanut antiretroviraalista lääkitystä viimeisten 90 päivän aikana;
   3. tai olet saanut suun kautta tai suonensisäisesti sienilääkitystä viimeisten 90 päivän aikana;
   4. tai AIDSin määrittelevä opportunistinen infektio tai pahanlaatuiset kasvaimet (paitsi keuhkotuberkuloosi).
9. Osallistunut muihin kliinisiin tutkimuksiin tutkimusaineilla 8 viikon sisällä ennen tutkimuksen alkamista.
10. Merkittävä sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä.

11. Osallistujat, joilla on seuraavat asiat näytöksessä:

    1. Merkittävä QT/QTc-ajan pidentyminen, esim. vahvistettu QTcF (Fridericia-korjaus) tai QTcB (Bazett-korjaus) -väli >450 ms seulonnassa;
    2. Torsade de Pointesin muita riskitekijöitä, kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä suvussa;
    3. Samanaikainen QT/QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden käyttö (katso poissulkemiskriteeri 22 sekä luettelo kielletyistä lääkkeistä kohdassa 4.7.2);
    4. patologiset Q-aallot (määritelty > 40 ms tai syvyys > 0,4-0,5 mV);
    5. EKG-todisteet kammioiden esiherätyksestä;
    6. EKG-todiste täydellisestä tai epätäydellisestä vasemman nipun haarakatkos tai oikeanpuoleisen haarakatkos;
    7. EKG-todisteet toisen tai kolmannen asteen sydäntukosta;
    8. Intraventrikulaarinen johtumisviive QRS-kestolla > 120 ms;
    9. Bradykardia määritellään sinustaajuudella < 50 bpm.
12. Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta 6 kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta.
13. Miehet, jotka suunnittelevat raskautta kahdentoista viikon kuluessa hoidon lopettamisesta.
14. Aiempi neuropatia tai epilepsia ja/tai esiintyminen (tai todisteita).
15. Diabetes mellitus, joka vaatii insuliinia.
16. Linssin opasiteetti historia tai näyttöä linssin opasiteetista rakolampun oftalmologisessa tutkimuksessa.

17. Miehillä kaikki todisteet tai historia kliinisesti merkittävästä poikkeavuudesta lisääntymisjärjestelmässä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: seerumin testosteroni-, luteinisoiva hormoni (LH) ja/tai follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) laboratorioreferenssialueen ulkopuolella . Arviointi, joka johtaa eristettyyn epänormaaliin arvoon (eli vain yksi kolmesta hormonista on epänormaali), voidaan toistaa käyttämällä aamulla (mieluiten klo 8) seeruminäytettä. Jos toistetun näytteen laboratorioarvo on laboratorion viitealueen ulkopuolella, ellei tutkija pidä tulosta kliinisesti merkittävänä yhteistyössä sponsorin lääketieteellisen monitorin kanssa, osallistuja tulee sulkea pois.

    Erityiset hoidot

18. Aiemmin saanut hoitoa TMC207:llä tai PA-824:llä osana kliinistä tutkimusta.
19. Hoito, joka on saatu millä tahansa MTB:tä vastaan ​​vaikuttavalla lääkkeellä 3 kuukauden aikana ennen käyntiä 1 (esim. isoniatsidi, etambutoli, amikasiini, sykloseriini, rifabutiini, rifampisiini, streptomysiini, kanamysiini, para-aminosalisyylihappo, rifapentiini, pyratsiiniamidi, tioasetatsoni, kapreomysiini, fluorokinolonit, tioamidit, metronidatsoli).
20. Kaikki sairaudet tai tilat, joissa tavanomaisten tuberkuloosilääkkeiden tai niiden komponenttien käyttö on vasta-aiheista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, allergia mille tahansa tuberkuloosilääkkeelle, niiden komponentille tai tutkittavalle lääkeaineelle.
21. Mikä tahansa sairaus tai sairaus, jossa käytetään jotakin kiellettyjä lääkkeitä koskevassa osiossa lueteltuja lääkkeitä.
22. Minkä tahansa QTc-aikaa pidentävän lääkkeen samanaikainen käyttö (mukaan lukien amiodaroni, bepridiili, klorokiini, klooripromatsiini, sisapridi, klaritromysiini, disopyramidi dofetilidi, domperidoni, droperidoli, erytromysiini, halofantriini, pitamidoni, proktsidiini, metamiidiini, haloperidoli, ibutilidi, mettamidiini, metamiidiinihaidiiniamidi kinidiini, sotaloli, sparfloksasiini, tioridatsiini). Poikkeuksena on moksifloksasiini, joka on yksi tässä tutkimuksessa arvioitavista lääkkeistä, ja laaja EKG-seuranta auttaa varmistamaan potilaiden turvallisuuden.
23. Sellaisten lääkkeiden tai aineiden käyttö 30 päivän aikana ennen annostelua, jonka tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450 -entsyymien estäjiä tai indusoijia (kuten kinidiini, tyramiini, ketokonatsoli, testosteroni, kiniini, gestodeeni, metyraponi, feneltsiini, doksorubisiini, sini-bentrosiini, troleandomysiini, kokaiini, furafylliini, simetidiini, dekstrometorfaani). Poikkeuksia voidaan tehdä osallistujille, jotka ovat saaneet 3 päivää tai vähemmän jotakin näistä lääkkeistä tai aineista, jos ennen IMP:n antamista on ollut huuhtoutumisaika, joka vastaa vähintään viittä kyseisen lääkkeen tai aineen puoliintumisaikaa.
24. Minkä tahansa terapeuttisen aineen käyttö, jonka tiedetään muuttavan mitä tahansa pääelimen toimintaa (esim. barbituraatit, opiaatit, fenotiatsiinit, simetidiini) 30 päivän sisällä ennen annostelua.

25. Systeemisten glukokortikoidien käyttö vuoden sisällä ennen annostelua.

    Perustuu laboratoriopoikkeamiin

26. Osallistujat, joilla on seuraavat myrkyllisyydet seulonnassa DMID:n aikuisten toksisuustaulukon mukaisesti (marraskuu 2007):

    1. kreatiniiniaste 2 tai korkeampi (> 1,5 kertaa normaalin yläraja [ULN]);
    2. lipaasiluokka 3 tai korkeampi (> 2,0 x ULN);
    3. hemoglobiiniluokka 4 (<6,5 g/dl);
    4. verihiutaleet luokka 2 tai suurempi (alle 50 x 109 solua/l);
    5. seerumin kaliumluokka 2 tai korkeampi (<3,5 mekv/l);
    6. aspartaattiaminotransferaasi (AST) asteen 3 (≥3,0). x ULN) jätetään pois;
    7. alaniiniaminotransferaasi (ALT) luokka 3 (≥3,0 x ULN) jätetään pois;
    8. alkalinen fosfataasi (ALP) luokka 4 (> 8,0 x ULN) jätetään pois, aste 3 (≥ 3,0 x ULN) on keskusteltava sponsorin Medical Monitorin kanssa;
    9. kokonaisbilirubiinin aste 3 tai korkeampi (> 2,0 x ULN tai > 1,50 x ULN, kun siihen liittyy muut maksan toimintakokeet) suljetaan pois, aste 2 (> 1,50 x ULN tai > 1,25 x ULN, kun siihen liittyy nousua) muissa maksan toimintakokeissa) on keskusteltava toimeksiantajan Medical Monitorin kanssa.