(J-M-Pa-Z) (NC-001) 对肺结核早期杀菌活性的评价

纳入标准：

1. 在包括 HIV 检测在内的所有试验相关程序之前提供书面知情同意书。
2. 年龄在18岁至65岁之间的男性或女性。
3. 体重（穿着轻便衣服，不穿鞋）在 40 到 90 公斤之间，包括在内。
4. 新诊断的、先前未治疗的、痰涂片阳性肺结核。
5. 调查员认为与结核病相符的胸部 X 光照片。
6. 痰抗酸杆菌直接显微镜检查呈阳性（在 IUATLD/WHO 量表上至少为 1+）。
7. 根据现场评估估计产生足够量痰的能力（估计 10 毫升或更多的夜间产生）。
8. 满足以下条件的女性可以参加：1) 没有生育能力（进行过双侧卵巢切除术和/或子宫切除术或至少连续 12 个月绝经），2) 如果她们使用有效的节育方法并且愿意在整个治疗过程中继续采用节育方法，或 3) 是非异性恋活跃者，实行性禁欲或有一个输精管切除术的伴侣（确认不育）。 因此，要符合这项研究的条件，有生育能力的女性应该：1) 使用双重屏障方法来预防怀孕（即 使用带隔膜或宫颈帽的避孕套）或 2) 结合使用激素类避孕药和屏障避孕药，或 3) 结合使用宫内节育器和屏障避孕药。 他们还必须愿意继续这些避孕措施，直到最后一次服用研究药物后 6 个月或在过早停药的情况下停用研究药物后 6 个月。 （注意：服用 IMP 时单独使用激素类避孕药可能并不可靠；因此，女性参与者不能单独使用激素类避孕药来预防怀孕）。

9. 与有生育能力的女性发生异性性行为的男性参与者在参与试验期间以及最后一次服用研究药物后的 12 周内必须使用以下避孕方法之一来预防怀孕：

   • 双重屏障方法，包括男用避孕套、隔膜、宫颈帽或女用避孕套；或者
   • 一种屏障方法，结合激素类避孕药或女性伴侣的宫内节育器。

如果男性参与者在筛选前至少一个月进行了输精管切除术或双侧睾丸切除术，或者不是异性恋活跃者，或者实行性禁欲，或者如果女性性伴侣有过双侧卵巢切除术和/或子宫切除术或已绝经至少连续 12 个月。

排除标准

病史

1. 具有临床意义（由研究者判断）、代谢、胃肠道、心血管、肌肉骨骼、眼科、肺部、神经、精神或内分泌疾病、恶性肿瘤或其他异常（正在研究的适应症除外）的证据。
2. 一般状况不佳，根据研究者的判断不能容忍任何治疗延误。
3. 既往结核病史。
4. 由研究者判断的胸腔外结核（粟粒性结核、腹部结核、泌尿生殖系统结核、骨关节炎结核、结核性脑膜炎）的临床显着证据。
5. 对 IMP 或相关物质过敏史，包括已知对任何氟喹诺酮类抗生素过敏、与喹诺酮类相关的肌腱病史或对任何利福霉素抗生素疑似过敏。
6. 治疗前收集的痰标本检测到异烟肼和利福平耐药细菌，并在研究实验室进行检测。
7. 在过去 2 年内已知或疑似、当前或有酒精或药物滥用史，即调查员认为足以危及参与者的安全或合作。

8. HIV感染者：

   1. CD4+ 计数 <300 个细胞/µL；
   2. 或在过去 90 天内接受过抗逆转录病毒治疗；
   3. 或在过去 90 天内接受过口服或静脉内抗真菌药物治疗；
   4. 或患有定义为艾滋病的机会性感染或恶性肿瘤（肺结核除外）。
9. 在试验开始前 8 周内参加过其他研究药物的临床研究。
10. 严重的心律失常需要药物治疗。

11. 筛选时具有以下特征的参与者：

    1. QT/QTc 间期显着延长，例如，在筛选时证实 QTcF（Fridericia 校正）或 QTcB（Bazett 校正）间期 >450 毫秒；
    2. 尖端扭转型室性心动过速的其他危险因素史，例如心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史；
    3. 使用延长 QT/QTc 间期的伴随药物（参见排除标准 22 以及第 4.7.2 节中的禁用药物列表）；
    4. 病理性Q波（定义为>40ms或深度>0.4-0.5mV）；
    5. 心室预激的心电图证据；
    6. 完全或不完全左束支传导阻滞或右束支传导阻滞的心电图证据；
    7. 二度或三度心脏传导阻滞的心电图证据；
    8. QRS波时限>120ms的室内传导延迟；
    9. 窦性心率 <50bpm 定义的心动过缓。
12. 停止治疗后 6 个月内怀孕、哺乳或计划怀孕的女性。
13. 计划在停止治疗后十二周内怀孕的男性。
14. 神经病或癫痫病史和/或存在（或证据）。
15. 需要胰岛素的糖尿病。
16. 晶状体混浊史或裂隙灯眼科检查中晶状体混浊的证据。

17. 对于男性，任何生殖系统临床显着异常的证据或病史，包括但不限于以下：血清睾酮、黄体生成素 (LH) 和/或促卵泡激素 (FSH) 水平超出实验室参考范围. 可以使用早晨（理想情况下，上午 8 点）血清标本重复导致孤立异常值（即 3 种激素中只有一种异常）的评估。 如果重复标本的实验室值超出实验室参考范围，除非研究者在咨询申办者医疗监督员后认为结果不具有临床意义，否则应排除参与者。

    具体治疗

18. 作为临床试验的一部分，之前接受过 TMC207 或 PA-824 治疗。
19. 在第 1 次就诊前 3 个月内接受过任何对 MTB 有效的药物治疗（例如 异烟肼、乙胺丁醇、阿米卡星、环丝氨酸、利福布汀、利福平、链霉素、卡那霉素、对氨基水杨酸、利福喷丁、吡嗪酰胺、硫代乙酰脲、卷曲霉素、氟喹诺酮类、硫代酰胺类、甲硝唑）。
20. 禁忌使用标准 TB 药物或其任何成分的任何疾病或病症，包括但不限于对任何 TB 药物、其成分或 IMP 过敏。
21. 使用与禁用药物有关的部分中列出的任何医药产品的任何疾病或病症。
22. 同时使用任何已知可延长 QTc 间期的药物（包括胺碘酮、苄普地尔、氯喹、氯丙嗪、西沙必利、克拉霉素、丙吡胺多非利特、多潘立酮、氟哌利多、红霉素、卤泛群、氟哌啶醇、伊布利特、左美沙迪、美索达嗪、美沙酮、喷他脒、匹莫齐特、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔、司帕沙星、硫利达嗪）。 例外情况是莫西沙星，它是本研究中正在评估的药物之一，具有广泛的心电图监测以帮助确保患者安全。
23. 在给药前 30 天内使用任何已知为细胞色素 P450 酶的强抑制剂或诱导剂的药物或物质（例如奎尼丁、酪胺、酮康唑、睾酮、奎宁、孕二烯酮、美替拉酮、苯乙肼、多柔比星、醋竹桃霉素、环苯扎林、红霉素、可卡因、呋拉茶碱、西咪替丁、右美沙芬）。 如果在施用 IMP 之前有一段相当于该药物或物质至少 5 个半衰期的清除期，则接受其中一种药物或物质的时间不超过 3 天的参与者可能会例外。
24. 在给药前 30 天内使用任何已知会改变任何主要器官功能的治疗剂（例如，巴比妥类药物、阿片类药物、吩噻嗪类药物、西咪替丁）。

25. 给药前一年内使用过全身性糖皮质激素。

    基于实验室异常

26. 根据增强的微生物学和传染病科 (DMID) 成人毒性表（2007 年 11 月）定义的筛选时具有以下毒性的参与者：

    1. 肌酐 2 级或更高（> 正常上限 [ULN] 的 1.5 倍）；
    2. 脂肪酶等级 3 或更高（>2.0 x ULN）；
    3. 血红蛋白 4 级（<6.5 g/dL）；
    4. 2 级或更高级别的血小板（低于 50x109 个细胞/升）；
    5. 血清钾 2 级或更高（<3.5 mEq/L）；
    6. 天冬氨酸转氨酶（AST）3级（≥3.0 x ULN) 被排除在外；
    7. 谷丙转氨酶（ALT）3级（≥3.0 x ULN) 被排除在外；
    8. 碱性磷酸酶 (ALP) 4 级 (>8.0 x ULN) 被排除，3 级 (≥3.0 x ULN) 必须与申办方医疗监督员讨论；
    9. 总胆红素 3 级或更高（>2.0 x ULN，或 >1.50 x ULN 并伴有其他肝功能测试的任何增加）被排除，2 级（>1.50 x ULN，或 >1.25 x ULN 并伴有任何增加在其他肝功能测试中）必须与赞助商医疗监测员讨论。