Оценка ранней бактерицидной активности при туберкулезе легких с помощью (J-M-Pa-Z) (NC-001)

Критерии включения:

1. Дайте письменное информированное согласие перед всеми процедурами, связанными с исследованием, включая тестирование на ВИЧ.
2. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 65 лет включительно.
3. Масса тела (в легкой одежде и без обуви) от 40 до 90 кг включительно.
4. Недавно диагностированный, ранее не леченный туберкулез легких с положительным мазком мокроты.
5. Рентгенограмма грудной клетки, которая, по мнению исследователя, совместима с туберкулезом.
6. Положительный результат прямой микроскопии мокроты на кислотоустойчивые бациллы (не менее 1+ по шкале IUATLD/ВОЗ).
7. Способность выделять достаточный объем мокроты, определяемый по результатам выборочной оценки (примерно 10 мл или более за ночь).
8. Женщины могут участвовать, если они: 1) не имеют детородного потенциала (перенесли двустороннюю овариэктомию и/или гистерэктомию или находились в постменопаузе не менее 12 месяцев подряд), 2) если они используют эффективные методы контроля над рождаемостью и готовы продолжать применять методы контроля над рождаемостью на протяжении всего лечения или 3) не вести активную гетеросексуальную жизнь, практиковать половое воздержание или иметь партнера, подвергшегося вазэктомии (подтвержденная стерильность). Таким образом, чтобы иметь право на участие в этом исследовании, женщины детородного возраста должны либо: 1) использовать метод двойного барьера для предотвращения беременности (т.е. используйте презерватив либо с диафрагмой, либо с цервикальным колпачком), или 2) используйте гормональные контрацептивы в сочетании с барьерными контрацептивами, или 3) используйте внутриматочную спираль в сочетании с барьерными контрацептивами. Они также должны быть готовы продолжать эти меры контрацепции в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата или 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата в случае преждевременного прекращения приема. (Примечание: контрацепция только на основе гормонов может быть ненадежной при приеме ИЛП; поэтому участницы женского пола не могут использовать только контрацептивы на основе гормонов для предотвращения беременности).

9. Участники мужского пола, вступающие в гетеросексуальные отношения с женщинами детородного возраста, должны использовать один из следующих методов контроля над рождаемостью во время участия в исследовании и в течение 12 недель после приема последней дозы исследуемого препарата для предотвращения беременности:

   • метод двойного барьера, который может включать мужской презерватив, диафрагму, цервикальный колпачок или женский презерватив; или
   • барьерный метод в сочетании с контрацептивами на основе гормонов или внутриматочной спиралью для партнерши.

Использование вышеупомянутого метода контроля над рождаемостью не применяется, если участнику мужского пола была проведена вазэктомия или двусторонняя орхидэктомия как минимум за один месяц до скрининга, или он не ведет гетеросексуальную жизнь, или практикует половое воздержание, или если половой партнер женщины имел двусторонняя овариэктомия и/или гистерэктомия или постменопауза в течение не менее 12 месяцев подряд.

Критерий исключения

История болезни

1. Доказательства клинически значимых (по оценке исследователя), метаболических, желудочно-кишечных, сердечно-сосудистых, скелетно-мышечных, офтальмологических, легочных, неврологических, психических или эндокринных заболеваний, злокачественных новообразований или других аномалий (кроме изучаемых показаний).
2. Плохое общее состояние, при котором любая задержка в лечении недопустима по усмотрению исследователя.
3. История предыдущего туберкулеза.
4. Клинически значимые признаки экстраторакального ТБ (милиарный ТБ, абдоминальный ТБ, урогенитальный ТБ, остеоартритный ТБ, туберкулезный менингит) по оценке исследователя.
5. Аллергия в анамнезе на ИЛП или родственные вещества, включая известную аллергию на любой фторхинолоновый антибиотик, тендинопатию в анамнезе, связанную с хинолонами, или подозрение на гиперчувствительность к любым рифамициновым антибиотикам.
6. Устойчивые к изониазиду и рифампицину бактерии, обнаруженные в образце мокроты, собранном в период до лечения и протестированном в исследовательской лаборатории.
7. Известное или подозреваемое, текущее или имевшее место в течение последних 2 лет злоупотребление алкоголем или наркотиками, то есть, по мнению Исследователя, достаточное для того, чтобы поставить под угрозу безопасность или сотрудничество участника.

8. ВИЧ-инфицированные участники:

   1. количество CD4+ <300 клеток/мкл;
   2. или получавших антиретровирусную терапию в течение последних 90 дней;
   3. или получавшие пероральные или внутривенные противогрибковые препараты в течение последних 90 дней;
   4. или со СПИД-индикаторной оппортунистической инфекцией или злокачественными новообразованиями (за исключением туберкулеза легких).
9. Участие в других клинических исследованиях с исследуемыми агентами в течение 8 недель до начала исследования.
10. Значительная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.

11. Участники со следующим на скрининге:

    1. Заметное удлинение интервала QT/QTc, например, подтвержденная демонстрация интервала QTcF (коррекция Фридериции) или QTcB (коррекция Базетта) >450 мс при скрининге;
    2. История дополнительных факторов риска Torsade de Pointes, например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT;
    3. Использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc (см. критерий исключения 22, а также список запрещенных препаратов в разделе 4.7.2);
    4. Патологические зубцы Q (определяемые как> 40 мс или глубина> 0,4-0,5 мВ);
    5. ЭКГ-признаки преждевременного возбуждения желудочков;
    6. ЭКГ-признаки полной или неполной блокады левой ножки пучка Гиса или блокады правой ножки пучка Гиса;
    7. ЭКГ-признаки блокады сердца второй или третьей степени;
    8. Задержка внутрижелудочкового проведения с продолжительностью комплекса QRS >120 мс;
    9. Брадикардия, определяемая по синусовому ритму <50 ударов в минуту.
12. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют зачать ребенка в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
13. Мужчины, планирующие зачать ребенка в течение двенадцати недель после прекращения лечения.
14. История и/или наличие (или признаки) невропатии или эпилепсии.
15. Сахарный диабет, требующий инсулина.
16. Помутнение хрусталика в анамнезе или признаки помутнения хрусталика при офтальмологическом осмотре с помощью щелевой лампы.

17. Для мужчин: любые признаки или история клинически значимого нарушения репродуктивной системы, включая, помимо прочего, следующее: уровень сывороточного тестостерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и/или фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) вне лабораторного референтного диапазона. . Оценка, приводящая к изолированному аномальному значению (т. е. только 1 из 3 гормонов является аномальным), может быть повторена с использованием утреннего (в идеале, в 8 утра) образца сыворотки. Если лабораторное значение повторного образца выходит за пределы лабораторного референсного диапазона, если только результат не будет признан исследователем клинически значимым после консультации с медицинским монитором спонсора, участник должен быть исключен.

    Специальные методы лечения

18. Ранее получал лечение TMC207 или PA-824 в рамках клинических испытаний.
19. Лечение, полученное любым препаратом, активным против MTB, в течение 3 месяцев до визита 1 (например, изониазид, этамбутол, амикацин, циклосерин, рифабутин, рифампицин, стрептомицин, канамицин, парааминосалициловая кислота, рифапентин, пиразинамид, тиоацетазон, капреомицин, фторхинолоны, тиоамиды, метронидазол).
20. Любые заболевания или состояния, при которых противопоказано применение стандартных противотуберкулезных препаратов или любого из их компонентов, включая, помимо прочего, аллергию на любой противотуберкулезный препарат, его компонент или на ИЛП.
21. Любое заболевание или состояние, при котором используется любое из лекарственных средств, перечисленных в разделе, касающемся запрещенных лекарственных средств.
22. Одновременный прием любого препарата, удлиняющего интервал QTc (включая амиодарон, бепридил, хлорохин, хлорпромазин, цизаприд, кларитромицин, дизопирамид, дофетилид, домперидон, дроперидол, эритромицин, галофантрин, галоперидол, ибутилид, левометадин, мезоридазин, метадон, пентамидин, пимозид, прокаинамид). , хинидин, соталол, спарфлоксацин, тиоридазин). Исключением является моксифлоксацин, который является одним из препаратов, оцениваемых в этом исследовании, с обширным мониторингом ЭКГ для обеспечения безопасности пациентов.
23. Использование любых лекарств или веществ в течение 30 дней до введения дозы, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома Р450 (например, хинидин, тирамин, кетоконазол, тестостерон, хинин, гестоден, метирапон, фенелзин, доксорубицин, тролеандомицин, циклобензаприн, эритромицин, кокаин, фурафиллин, циметидин, декстрометорфан). Исключения могут быть сделаны для участников, которые получали одно из этих лекарств или веществ в течение 3 или менее дней, если перед введением ИЛП был период вымывания, эквивалентный как минимум 5 периодам полувыведения этого лекарства или вещества.
24. Использование любых терапевтических средств, которые, как известно, изменяют функцию любого основного органа (например, барбитураты, опиаты, фенотиазины, циметидин) в течение 30 дней до введения дозы.

25. Использование системных глюкокортикоидов в течение одного года до дозирования.

    На основании лабораторных отклонений

26. Участники со следующей токсичностью при скрининге в соответствии с расширенной таблицей токсичности для взрослых Отдела микробиологии и инфекционных заболеваний (DMID) (ноябрь 2007 г.):

    1. уровень креатинина 2 или выше (более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы [ВГН]);
    2. уровень липазы 3 или выше (>2,0 x ВГН);
    3. гемоглобин 4 степени (<6,5 г/дл);
    4. тромбоциты 2 степени и выше (менее 50х109 клеток/л);
    5. уровень калия в сыворотке 2 или выше (<3,5 мЭкв/л);
    6. аспартатаминотрансфераза (АСТ) 3 степени (≥3,0 х ВГН) исключить;
    7. аланинаминотрансфераза (АЛТ) 3 степени (≥3,0 х ВГН) исключить;
    8. щелочная фосфатаза (ЩФ) 4 степени (>8,0 x ВГН) исключить, 3 степень (≥3,0 x ВГН) необходимо обсудить со спонсором Medical Monitor;
    9. общий билирубин 3 степени или выше (>2,0 x ВГН или >1,50 x ВГН, если он сопровождается любым повышением других показателей функции печени) следует исключить, степень 2 (>1,50 x ВГН или >1,25 x ВГН, если она сопровождается любым повышением в другом функциональном тесте печени) необходимо обсудить со спонсором Medical Monitor.