Ocena wczesnej aktywności bakteriobójczej w gruźlicy płuc za pomocą (J-M-Pa-Z) (NC-001)

Kryteria przyjęcia:

1. Wyraź pisemną, świadomą zgodę przed wszystkimi procedurami związanymi z badaniem, w tym testem na obecność wirusa HIV.
2. Mężczyzna lub kobieta, w wieku od 18 do 65 lat włącznie.
3. Masa ciała (w lekkim ubraniu i bez butów) od 40 do 90 kg włącznie.
4. Nowo zdiagnozowana, wcześniej nieleczona gruźlica płuc z dodatnim wynikiem badania rozmazu plwociny.
5. Zdjęcie RTG klatki piersiowej, które w ocenie Badacza jest zgodne z gruźlicą.
6. Plwocina dodatnia w mikroskopie bezpośrednim w kierunku prątków kwasoodpornych (co najmniej 1+ w skali IUATLD/WHO).
7. Zdolność do wytworzenia odpowiedniej objętości plwociny oszacowanej na podstawie oceny punktowej (szacunkowa produkcja 10 ml lub więcej w ciągu nocy).
8. Kobiety mogą wziąć udział, jeśli: 1) nie mogą zajść w ciążę (przeszły obustronne wycięcie jajników i/lub histerektomii lub były po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy), 2) jeśli stosują skuteczne metody antykoncepcji i chcą kontynuować stosowanie metod kontroli urodzeń przez cały okres leczenia lub 3) być osobą nieheteroseksualną, praktykować abstynencję seksualną lub mieć partnera po wazektomii (potwierdzona bezpłodność). Dlatego, aby kwalifikować się do tego badania, kobiety w wieku rozrodczym powinny: 1) stosować metodę podwójnej bariery w celu zapobiegania ciąży (tj. stosować prezerwatywę z diafragmą lub kapturkiem naszyjkowym) lub 2) stosować hormonalne środki antykoncepcyjne w połączeniu z mechanicznymi środkami antykoncepcyjnymi lub 3) stosować wkładkę wewnątrzmaciczną w połączeniu z mechanicznymi środkami antykoncepcyjnymi. Muszą również wyrazić chęć kontynuowania tych środków antykoncepcyjnych przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub 6 miesięcy po odstawieniu badanego leku w przypadku przedwczesnego odstawienia. (Uwaga: sama antykoncepcja hormonalna może nie być niezawodna podczas przyjmowania IMP; dlatego uczestniczące kobiety nie mogą stosować samych hormonalnych środków antykoncepcyjnych w celu zapobiegania ciąży).

9. Uczestnicy płci męskiej, którzy odbywają stosunki heteroseksualne z kobietami w wieku rozrodczym, muszą stosować jedną z następujących metod kontroli urodzeń podczas udziału w badaniu i przez 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, aby zapobiec ciąży:

   • metoda podwójnej bariery, która może obejmować prezerwatywę dla mężczyzn, diafragmę, kapturek naszyjkowy lub prezerwatywę dla kobiet; Lub
   • metoda barierowa połączona z antykoncepcją hormonalną lub wkładka wewnątrzmaciczna dla partnerki.

Stosowanie ww. metody antykoncepcji nie ma zastosowania, jeśli uczestnik płci męskiej był po wazektomii lub miał wykonanie obustronnej orchidektomii co najmniej miesiąc przed badaniem, nie jest aktywny heteroseksualnie, nie praktykuje abstynencji seksualnej lub partnerka seksualna miała obustronne wycięcie jajników i/lub histerektomii lub po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy.

Kryteria wyłączenia

Historia medyczna

1. Dowody na klinicznie istotne (w ocenie badacza) choroby metaboliczne, żołądkowo-jelitowe, sercowo-naczyniowe, mięśniowo-szkieletowe, okulistyczne, płucne, neurologiczne, psychiatryczne lub endokrynologiczne, nowotwory złośliwe lub inne nieprawidłowości (inne niż badane wskazanie).
2. Zły stan ogólny, w którym według uznania Badacza nie można tolerować opóźnienia w leczeniu.
3. Historia poprzedniej gruźlicy.
4. Klinicznie istotne objawy gruźlicy pozaklatkowej (gruźlica prosówkowa, gruźlica jamy brzusznej, gruźlica układu moczowo-płciowego, gruźlica z chorobą zwyrodnieniową stawów, gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), według oceny badacza.
5. Historia alergii na IMP lub substancje pokrewne, w tym znana alergia na jakikolwiek antybiotyk fluorochinolonowy, historia tendinopatii związanej z chinolonami lub podejrzenie nadwrażliwości na jakiekolwiek antybiotyki ryfamycynowe.
6. Bakterie oporne na izoniazyd i ryfampicynę wykryte w próbce plwociny pobranej w okresie poprzedzającym leczenie i przebadanej w laboratorium badawczym.
7. Znane lub podejrzewane, obecne lub występujące w ciągu ostatnich 2 lat nadużywanie alkoholu lub narkotyków, czyli w opinii Badacza wystarczające, aby zagrozić bezpieczeństwu lub współpracy uczestnika.

8. Uczestnicy zakażeni wirusem HIV:

   1. mający liczbę CD4+ <300 komórek/µl;
   2. lub otrzymując leki przeciwretrowirusowe w ciągu ostatnich 90 dni;
   3. lub otrzymując doustne lub dożylne leki przeciwgrzybicze w ciągu ostatnich 90 dni;
   4. lub z infekcją oportunistyczną definiującą AIDS lub nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem gruźlicy płuc).
9. Uczestnictwo w innych badaniach klinicznych z badanymi czynnikami w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem badania.
10. Znacząca arytmia serca wymagająca leczenia.

11. Uczestnicy z następującymi cechami podczas badania przesiewowego:

    1. Znaczne wydłużenie odstępu QT/QTc, np. potwierdzone wykazanie odstępu QTcF (poprawka Fridericia) lub QTcB (poprawka Bazetta) >450 ms podczas badania przesiewowego;
    2. Historia dodatkowych czynników ryzyka Torsade de Pointes, np. niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT;
    3. Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc (patrz kryterium wykluczenia 22 oraz lista leków niedozwolonych w części 4.7.2);
    4. Patologiczne załamki Q (zdefiniowane jako >40ms lub głębokość >0,4-0,5mV);
    5. EKG dowody na preekscytację komorową;
    6. EKG dowód całkowitego lub niekompletnego bloku lewej odnogi pęczka Hisa lub bloku prawej odnogi pęczka Hisa;
    7. EKG wskazujące na blok serca drugiego lub trzeciego stopnia;
    8. Opóźnienie przewodzenia śródkomorowego z zespołem QRS >120ms;
    9. Bradykardia zdefiniowana jako częstość zatokowa <50 uderzeń na minutę.
12. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące poczęcie dziecka w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia.
13. Mężczyźni planujący poczęcie dziecka w ciągu dwunastu tygodni od zakończenia leczenia.
14. Historia i/lub obecność (lub dowody) neuropatii lub epilepsji.
15. Cukrzyca wymagająca insuliny.
16. Historia zmętnienia soczewki lub dowód zmętnienia soczewki w badaniu okulistycznym lampą szczelinową.

17. W przypadku mężczyzn wszelkie dowody lub historia klinicznie istotnych nieprawidłowości w układzie rozrodczym, w tym między innymi: poziom testosteronu w surowicy, hormonu luteinizującego (LH) i/lub hormonu folikulotropowego (FSH) poza laboratoryjnym zakresem referencyjnym . Ocenę, w wyniku której uzyskano izolowaną nieprawidłową wartość (tj. tylko 1 z 3 hormonów jest nieprawidłowy), można powtórzyć, używając porannej (najlepiej o 8 rano) próbki surowicy. Jeśli wartość laboratoryjna powtórzonej próbki jest poza laboratoryjnym zakresem referencyjnym, chyba że badacz w porozumieniu z monitorem medycznym sponsora uzna wynik za nieistotny klinicznie, uczestnik powinien zostać wykluczony.

    Specyficzne zabiegi

18. Wcześniej otrzymał leczenie TMC207 lub PA-824 w ramach badania klinicznego.
19. Leczenie otrzymane jakimkolwiek lekiem aktywnym przeciwko MTB w ciągu 3 miesięcy przed Wizytą 1 (np. izoniazyd, etambutol, amikacyna, cykloseryna, ryfabutyna, ryfampicyna, streptomycyna, kanamycyna, kwas paraaminosalicylowy, ryfapentyna, pirazynamid, tioacetazon, kapreomycyna, fluorochinolony, tioamidy, metronidazol).
20. Wszelkie choroby lub stany, w których stosowanie standardowych leków przeciwgruźliczych lub któregokolwiek z ich składników jest przeciwwskazane, w tym między innymi alergia na jakikolwiek lek przeciwgruźliczy, jego składnik lub IMP.
21. Jakakolwiek choroba lub stan, w którym stosuje się którykolwiek z produktów leczniczych wymienionych w sekcji dotyczącej leków zabronionych.
22. Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku wydłużającego odstęp QTc (w tym amiodaronu, beprydylu, chlorochiny, chloropromazyny, cyzaprydu, klarytromycyny, dyzopiramidu, dofetylidu, domperydonu, droperydolu, erytromycyny, halofantryny, haloperydolu, ibutylidu, lewometadylu, mezorydazyny, metadonu, pentamidyny, pimozydu, prokainamidu , chinidyna, sotalol, sparfloksacyna, tiorydazyna). Wyjątkiem jest moksyfloksacyna, która jest jednym z leków ocenianych w tym badaniu, z szeroko zakrojonym monitorowaniem EKG w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów.
23. Zażywanie jakichkolwiek leków lub substancji w ciągu 30 dni przed podaniem leku, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P450 (takich jak chinidyna, tyramina, ketokonazol, testosteron, chinina, gestoden, metyrapon, fenelzyna, doksorubicyna, troleandomycyna, cyklobenzapryna, erytromycyna, kokaina, furafyllina, cymetydyna, dekstrometorfan). Wyjątki mogą dotyczyć uczestników, którzy otrzymywali jeden z tych leków lub substancji przez 3 dni lub mniej, jeśli przed podaniem IMP nastąpił okres wypłukiwania odpowiadający co najmniej 5 okresom półtrwania tego leku lub substancji.
24. Stosowanie jakichkolwiek środków terapeutycznych, o których wiadomo, że wpływają na czynność głównych narządów (np. barbiturany, opiaty, fenotiazyny, cymetydyna) w ciągu 30 dni przed podaniem dawki.

25. Stosowanie ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów w ciągu jednego roku przed podaniem dawki.

    Na podstawie nieprawidłowości laboratoryjnych

26. Uczestnicy z następującymi toksycznościami podczas badań przesiewowych zgodnie z rozszerzoną tabelą toksyczności dla dorosłych Wydziału Mikrobiologii i Chorób Zakaźnych (DMID) (listopad 2007):

    1. poziom kreatyniny 2 lub wyższy (>1,5-krotność górnej granicy normy [GGN]);
    2. lipaza stopnia 3 lub wyższego (>2,0 x ULN);
    3. hemoglobina stopnia 4 (<6,5 g/dl);
    4. płytki krwi stopnia 2 lub wyższego (poniżej 50x109 komórek/l);
    5. stężenie potasu w surowicy stopnia 2 lub wyższego (<3,5 mEq/l);
    6. aminotransferaza asparaginianowa (AST) stopień 3 (≥3,0 x GGN) do wykluczenia;
    7. aminotransferaza alaninowa (ALT) stopnia 3 (≥3,0 x GGN) do wykluczenia;
    8. fosfataza alkaliczna (ALP) stopień 4 (>8,0 x GGN) do wykluczenia, stopień 3 (≥3,0 x ULN) należy omówić z monitorem medycznym sponsora;
    9. stężenie bilirubiny całkowitej stopnia 3 lub wyższego (>2,0 x ULN lub >1,50 x ULN, gdy towarzyszy mu jakikolwiek wzrost wyników innych badań czynnościowych wątroby) do wykluczenia, stopień 2 (>1,50 x ULN lub >1,25 x ULN, gdy towarzyszy mu jakikolwiek wzrost w innym badaniu czynności wątroby) należy omówić ze sponsorem Monitorem medycznym.