Bewertung der frühen bakteriziden Aktivität bei Lungentuberkulose mit (J-M-Pa-Z) (NC-001)

Einschlusskriterien:

1. Geben Sie vor allen studienbezogenen Verfahren, einschließlich HIV-Tests, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung ab.
2. Männlich oder weiblich im Alter zwischen 18 und 65 Jahren.
3. Körpergewicht (in leichter Kleidung und ohne Schuhe) zwischen 40 und 90 kg, inklusive.
4. Neu diagnostizierte, zuvor unbehandelte, im Sputumabstrich positive Lungen-TB.
5. Ein Röntgenbild des Brustkorbs, das nach Ansicht des Ermittlers mit TB kompatibel ist.
6. Sputum positiv bei direkter Mikroskopie für säurefeste Bazillen (mindestens 1+ auf der IUATLD/WHO-Skala).
7. Fähigkeit, ein angemessenes Sputumvolumen zu produzieren, wie anhand einer Punktbewertung geschätzt (geschätzte 10 ml oder mehr Produktion über Nacht).
8. Frauen können teilnehmen, wenn sie: 1) nicht gebärfähig sind (eine bilaterale Ovarektomie und/oder Hysterektomie hatten oder mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate postmenopausal waren), 2) wenn sie wirksame Verhütungsmethoden anwenden und dazu bereit sind weiterhin Verhütungsmethoden während der gesamten Behandlung praktizieren oder 3) nicht heterosexuell aktiv sein, sexuelle Abstinenz praktizieren oder einen Vasektomie-Partner haben (bestätigte Sterilität). Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Frauen im gebärfähigen Alter daher entweder: 1) eine doppelte Barrieremethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (d. h. ein Kondom mit Diaphragma oder Portiokappe verwenden) oder 2) hormonelle Kontrazeptiva in Kombination mit einem Barriere-Kontrazeptivum verwenden oder 3) ein Intrauterinpessar in Kombination mit einem Barriere-Kontrazeptivum verwenden. Sie müssen auch bereit sein, diese Verhütungsmaßnahmen bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation oder 6 Monate nach Absetzen der Studienmedikation im Falle eines vorzeitigen Absetzens fortzusetzen. (Anmerkung: Eine hormonbasierte Verhütung allein ist bei der Einnahme von IMP möglicherweise nicht zuverlässig; daher können hormonbasierte Verhütungsmittel allein von weiblichen Teilnehmern nicht verwendet werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern).

9. Männliche Teilnehmer, die heterosexuellen Verkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter haben, müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 12 Wochen nach ihrer letzten Dosis der Studienmedikation eine der folgenden Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern:

   • eine Methode mit doppelter Barriere, die ein Kondom für Männer, ein Diaphragma, eine Gebärmutterhalskappe oder ein Kondom für die Frau umfassen kann; oder
   • eine Barrieremethode in Kombination mit hormonbasierten Verhütungsmitteln oder einem Intrauterinpessar für die Partnerin.

Die Verwendung der oben genannten Verhütungsmethode gilt nicht, wenn die männliche Teilnehmerin sterilisiert wurde oder mindestens einen Monat vor dem Screening eine bilaterale Orchidektomie hatte oder nicht heterosexuell aktiv ist oder sexuelle Abstinenz praktiziert oder wenn die weibliche Sexualpartnerin hatte eine bilaterale Ovarektomie und/oder Hysterektomie oder seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal.

Ausschlusskriterien

Krankengeschichte

1. Hinweise auf klinisch signifikante (wie vom Prüfarzt beurteilte), metabolische, gastrointestinale, kardiovaskuläre, muskuloskelettale, ophthalmologische, pulmonale, neurologische, psychiatrische oder endokrine Erkrankungen, bösartige oder andere Anomalien (außer der untersuchten Indikation).
2. Schlechter Allgemeinzustand, bei dem eine Verzögerung der Behandlung nach Ermessen des Prüfarztes nicht toleriert werden kann.
3. Eine Geschichte früherer TB.
4. Klinisch signifikanter Hinweis auf extrathorakale TB (miliäre TB, abdominale TB, urogenitale TB, osteoarthritische TB, TB-Meningitis), wie vom Prüfarzt beurteilt.
5. Vorgeschichte einer Allergie gegen das IMP oder verwandte Substanzen, einschließlich einer bekannten Allergie gegen ein Fluorchinolon-Antibiotikum, Vorgeschichte einer Tendinopathie im Zusammenhang mit Chinolonen oder Verdacht auf Überempfindlichkeit gegen Rifamycin-Antibiotika.
6. Isoniazid-resistente und Rifampicin-resistente Bakterien, die mit einer Sputumprobe nachgewiesen wurden, die innerhalb des Vorbehandlungszeitraums entnommen und im Studienlabor getestet wurde.
7. Bekannter oder vermuteter, aktueller oder in den letzten 2 Jahren aufgetretener Alkohol- oder Drogenmissbrauch, der nach Ansicht des Ermittlers ausreicht, um die Sicherheit oder Zusammenarbeit des Teilnehmers zu gefährden.

8. HIV-infizierte Teilnehmer:

   1. mit einer CD4+-Zahl <300 Zellen/µl;
   2. oder innerhalb der letzten 90 Tage eine antiretrovirale Therapie erhalten haben;
   3. oder innerhalb der letzten 90 Tage orale oder intravenöse Antimykotika erhalten haben;
   4. oder mit einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion oder bösartigen Erkrankungen (außer Lungentuberkulose).
9. Teilnahme an anderen klinischen Studien mit Prüfsubstanzen innerhalb von 8 Wochen vor Studienbeginn.
10. Signifikante Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.

11. Teilnehmer mit Folgendem beim Screening:

    1. Deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls, z. B. bestätigter Nachweis eines QTcF- (Fridericia-Korrektur) oder QTcB- (Bazett-Korrektur) Intervalls > 450 ms beim Screening;
    2. Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes, z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms;
    3. Anwendung von Begleitmedikationen, die das QT/QTc-Intervall verlängern (siehe Ausschlusskriterium 22 sowie Liste der nicht zugelassenen Medikationen in Abschnitt 4.7.2);
    4. Pathologische Q-Zacken (definiert als > 40 ms oder Tiefe > 0,4–0,5 mV);
    5. EKG-Beweis einer ventrikulären Vorerregung;
    6. EKG-Beweis eines vollständigen oder unvollständigen Linksschenkelblocks oder Rechtsschenkelblocks;
    7. EKG-Beweis eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades;
    8. Intraventrikuläre Leitungsverzögerung mit QRS-Dauer >120 ms;
    9. Bradykardie, definiert durch eine Sinusfrequenz <50 bpm.
12. Frauen, die schwanger sind, stillen oder planen, innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Behandlung ein Kind zu zeugen.
13. Männer, die planen, innerhalb von zwölf Wochen nach Beendigung der Behandlung ein Kind zu zeugen.
14. Anamnese und/oder Vorhandensein (oder Nachweis) einer Neuropathie oder Epilepsie.
15. Insulinpflichtiger Diabetes mellitus.
16. Vorgeschichte von Linsentrübung oder Anzeichen von Linsentrübung bei einer ophthalmologischen Spaltlampenuntersuchung.

17. Bei Männern alle Anzeichen oder Anamnese einer klinisch signifikanten Anomalie des Fortpflanzungssystems, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes: Serumspiegel von Testosteron, luteinisierendem Hormon (LH) und/oder follikelstimulierendem Hormon (FSH) außerhalb des Laborreferenzbereichs . Eine Untersuchung, die zu einem isolierten anormalen Wert führt (d. h. nur 1 der 3 Hormone ist anormal), kann mit einer morgendlichen (idealerweise 8 Uhr) Serumprobe wiederholt werden. Wenn der Laborwert der Wiederholungsprobe außerhalb des Laborreferenzbereichs liegt, sollte der Teilnehmer ausgeschlossen werden, es sei denn, das Ergebnis wird vom Prüfarzt in Absprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors als klinisch nicht signifikant erachtet.

    Spezifische Behandlungen

18. Wurde zuvor im Rahmen einer klinischen Studie mit TMC207 oder PA-824 behandelt.
19. Behandlung mit einem MTB-wirksamen Medikament innerhalb der 3 Monate vor Besuch 1 (z. Isoniazid, Ethambutol, Amikacin, Cycloserin, Rifabutin, Rifampicin, Streptomycin, Kanamycin, Para-Aminosalicylsäure, Rifapentin, Pyrazinamid, Thioacetazon, Capreomycin, Fluorchinolone, Thioamide, Metronidazol).
20. Alle Krankheiten oder Zustände, bei denen die Verwendung der Standard-TB-Medikamente oder einer ihrer Komponenten kontraindiziert ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Allergien gegen TB-Medikamente, ihre Komponenten oder gegen das IMP.
21. Alle Krankheiten oder Zustände, bei denen eines der im Abschnitt über verbotene Medikamente aufgeführten Arzneimittel verwendet wird.
22. Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (einschließlich Amiodaron, Bepridil, Chloroquin, Chlorpromazin, Cisaprid, Clarithromycin, Disopyramid, Dofetilid, Domperidon, Droperidol, Erythromycin, Halofantrin, Haloperidol, Ibutilid, Levomethadyl, Mesoridazin, Methadon, Pentamidin, Pimozid, Procainamid). , Chinidin, Sotalol, Sparfloxacin, Thioridazin). Die Ausnahme ist Moxifloxacin, eines der in dieser Studie untersuchten Medikamente, mit umfassender EKG-Überwachung, um die Patientensicherheit zu gewährleisten.
23. Verwendung von Arzneimitteln oder Substanzen innerhalb von 30 Tagen vor der Einnahme, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen sind (wie Chinidin, Tyramin, Ketoconazol, Testosteron, Chinin, Gestoden, Metyrapon, Phenelzin, Doxorubicin, Troleandomycin, Cyclobenzaprin, Erythromycin, Kokain, Furafyllin, Cimetidin, Dextromethorphan). Ausnahmen können für Teilnehmer gemacht werden, die 3 Tage oder weniger eines dieser Medikamente oder Substanzen erhalten haben, wenn es vor der Verabreichung von IMP eine Auswaschphase gegeben hat, die mindestens 5 Halbwertszeiten dieses Medikaments oder dieser Substanz entspricht.
24. Anwendung von Therapeutika, von denen bekannt ist, dass sie wichtige Organfunktionen verändern (z. B. Barbiturate, Opiate, Phenothiazine, Cimetidin) innerhalb von 30 Tagen vor der Einnahme.

25. Anwendung von systemischen Glukokortikoiden innerhalb eines Jahres vor der Verabreichung.

    Basierend auf Laboranomalien

26. Teilnehmer mit den folgenden Toxizitäten beim Screening gemäß der erweiterten Toxizitätstabelle der Division of Microbiology and Infectious Disease (DMID) für Erwachsene (November 2007):

    1. Kreatiningrad 2 oder höher (>1,5-fache Obergrenze des Normalwerts [ULN]);
    2. Lipase Grad 3 oder höher (>2,0 x ULN);
    3. Hämoglobingrad 4 (<6,5 g/dl);
    4. Thrombozyten Grad 2 oder höher (unter 50 x 109 Zellen/l);
    5. Serumkalium Grad 2 oder höher (< 3,5 mÄq/l);
    6. Aspartataminotransferase (AST) Grad 3 (≥3,0 x ULN) ausgeschlossen werden;
    7. Alaninaminotransferase (ALT) Grad 3 (≥3,0 x ULN) ausgeschlossen werden;
    8. alkalische Phosphatase (ALP) Grad 4 (>8,0 x ULN) ist auszuschließen, Grad 3 (≥3,0 x ULN) muss mit dem Sponsor Medical Monitor besprochen werden;
    9. Gesamtbilirubin Grad 3 oder höher (> 2,0 x ULN oder > 1,50 x ULN bei gleichzeitiger Erhöhung anderer Leberfunktionstests), Grad 2 (> 1,50 x ULN oder > 1,25 x ULN bei gleichzeitiger Erhöhung). bei anderen Leberfunktionstests) müssen mit dem Sponsor Medical Monitor besprochen werden.