Valutazione dell'attività battericida precoce nella tubercolosi polmonare con (J-M-Pa-Z) (NC-001)

Criterio di inclusione:

1. Fornire il consenso scritto e informato prima di tutte le procedure relative allo studio, incluso il test HIV.
2. Maschio o femmina, di età compresa tra i 18 e i 65 anni compresi.
3. Peso corporeo (in abiti leggeri e senza scarpe) compreso tra 40 e 90 kg, inclusi.
4. TBC polmonare positiva allo striscio dell'espettorato di nuova diagnosi, non trattata in precedenza.
5. Un'immagine radiografica del torace che a parere dell'investigatore è compatibile con la tubercolosi.
6. Espettorato positivo al microscopio diretto per bacilli acido-resistenti (almeno 1+ sulla scala IUATLD/WHO).
7. Capacità di produrre un volume adeguato di espettorato come stimato da una valutazione in loco (produzione stimata di 10 ml o più durante la notte).
8. Le donne possono partecipare se: 1) non potenzialmente fertili (hanno subito una ovariectomia bilaterale e/o un'isterectomia o sono state in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi), 2) se stanno utilizzando metodi contraccettivi efficaci e sono disposte a continuare a praticare metodi di controllo delle nascite durante il trattamento o 3) essere non eterosessuale attivo, praticare l'astinenza sessuale o avere un partner vasectomizzato (confermato sterile). Pertanto, per essere ammissibili a questo studio, le donne in età fertile dovrebbero: 1) utilizzare un metodo a doppia barriera per prevenire la gravidanza (ad es. usare un preservativo con diaframma o cappuccio cervicale) o 2) usare contraccettivi a base ormonale in combinazione con un contraccettivo di barriera, o 3) usare un dispositivo intrauterino in combinazione con un contraccettivo di barriera. Devono inoltre essere disposti a continuare queste misure contraccettive fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio o 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio in caso di interruzione prematura. (Nota: la contraccezione a base di ormoni da sola potrebbe non essere affidabile durante l'assunzione di IMP; pertanto, i contraccettivi a base di ormoni da soli non possono essere utilizzati dalle partecipanti di sesso femminile per prevenire la gravidanza).

9. I partecipanti di sesso maschile che hanno rapporti eterosessuali con donne in età fertile devono utilizzare uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite durante la loro partecipazione allo studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio per prevenire la gravidanza:

   • un metodo a doppia barriera che può includere un preservativo maschile, diaframma, cappuccio cervicale o preservativo femminile; O
   • un metodo di barriera combinato con contraccettivi a base di ormoni o un dispositivo intrauterino per la partner femminile.

L'uso del suddetto metodo contraccettivo non si applica se il partecipante maschio è stato vasectomizzato o ha avuto un'orchiectomia bilaterale almeno un mese prima dello screening, o non è eterosessuale attivo, o pratica l'astinenza sessuale o se la partner sessuale femminile ha avuto una ovariectomia e/o isterectomia bilaterale o è stata in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi.

Criteri di esclusione

Storia medica

1. Evidenza di malattie metaboliche, gastrointestinali, cardiovascolari, muscoloscheletriche, oftalmologiche, polmonari, neurologiche, psichiatriche o endocrine clinicamente significative (secondo il giudizio dello sperimentatore), malignità o altre anomalie (diverse dall'indicazione studiata).
2. Cattive condizioni generali in cui qualsiasi ritardo nel trattamento non può essere tollerato a discrezione dello Sperimentatore.
3. Una storia di tubercolosi precedente.
4. Evidenza clinicamente significativa di tubercolosi extratoracica (tubercolosi miliare, tubercolosi addominale, tubercolosi urogenitale, tubercolosi osteoartritica, meningite tubercolare), come giudicato dallo sperimentatore.
5. Storia di allergia all'IMP o sostanze correlate, inclusa un'allergia nota a qualsiasi antibiotico fluorochinolonico, storia di tendinopatia associata a chinoloni o sospetta ipersensibilità a qualsiasi antibiotico rifamicina.
6. Batteri resistenti all'isoniazide e alla rifampicina rilevati con un campione di espettorato raccolto durante il periodo di pretrattamento e testato presso il laboratorio dello studio.
7. Abuso noto o sospetto, attuale o pregresso negli ultimi 2 anni, di alcol o droghe, che è, a parere dell'investigatore, sufficiente a compromettere la sicurezza o la collaborazione del partecipante.

8. Partecipanti con infezione da HIV:

   1. avere una conta di CD4+ <300 cellule/µL;
   2. o aver ricevuto farmaci per la terapia antiretrovirale negli ultimi 90 giorni;
   3. o aver ricevuto farmaci antifungini per via orale o endovenosa negli ultimi 90 giorni;
   4. o con un'infezione opportunistica o tumori maligni che definiscono l'AIDS (eccetto la tubercolosi polmonare).
9. Aver partecipato ad altri studi clinici con agenti sperimentali entro 8 settimane prima dell'inizio della sperimentazione.
10. Aritmia cardiaca significativa che richiede farmaci.

11. Partecipanti con quanto segue allo screening:

    1. Marcato prolungamento dell'intervallo QT/QTc, ad es. dimostrazione confermata dell'intervallo QTcF (correzione di Fridericia) o QTcB (correzione di Bazett) >450 ms allo screening;
    2. Anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta, ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo;
    3. Uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc (vedere il criterio di esclusione 22 e l'elenco dei farmaci non consentiti nella Sezione 4.7.2);
    4. Onde Q patologiche (definite come >40 ms o profondità >0,4-0,5 mV);
    5. evidenza ECG di preeccitazione ventricolare;
    6. evidenza ECG di blocco di branca sinistro completo o incompleto o blocco di branca destro;
    7. evidenza ECG di blocco cardiaco di secondo o terzo grado;
    8. Ritardo di conduzione intraventricolare con durata del QRS >120ms;
    9. Bradicardia come definita dalla frequenza sinusale <50 bpm.
12. Donne in gravidanza, allattamento o che intendono concepire un bambino entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento.
13. Maschi che intendono concepire un bambino entro dodici settimane dall'interruzione del trattamento.
14. Anamnesi e/o presenza (o evidenza) di neuropatia o epilessia.
15. Diabete mellito che richiede insulina.
16. Anamnesi di opacità del cristallino o evidenza di opacità del cristallino all'esame oftalmologico con lampada a fessura.

17. Per i maschi, qualsiasi evidenza o storia di un'anomalia clinicamente significativa nel sistema riproduttivo, inclusi ma non limitati a quanto segue: livelli sierici di testosterone, ormone luteinizzante (LH) e/o ormone follicolo-stimolante (FSH) al di fuori dell'intervallo di riferimento di laboratorio . Una valutazione risultante in un valore anormale isolato (cioè solo 1 dei 3 ormoni è anormale) può essere ripetuta utilizzando un campione di siero mattutino (idealmente alle 8:00). Se il valore di laboratorio sul campione ripetuto è al di fuori dell'intervallo di riferimento del laboratorio, a meno che il risultato non sia ritenuto clinicamente significativo dallo sperimentatore in consultazione con lo Sponsor Medical Monitor, il partecipante deve essere escluso.

    Trattamenti specifici

18. Precedentemente ricevuto un trattamento con TMC207 o PA-824 come parte di una sperimentazione clinica.
19. Trattamento ricevuto con qualsiasi farmaco attivo contro MTB nei 3 mesi precedenti la Visita 1 (es. isoniazide, etambutolo, amikacina, cicloserina, rifabutina, rifampicina, streptomicina, kanamicina, acido para-aminosalicilico, rifapentina, pirazinamide, tioacetazone, capreomicina, fluorochinoloni, tioammidi, metronidazolo).
20. Qualsiasi malattia o condizione in cui l'uso dei farmaci standard per la tubercolosi o di uno qualsiasi dei loro componenti è controindicato, inclusa ma non limitata all'allergia a qualsiasi farmaco per la tubercolosi, ai loro componenti o all'IMP.
21. Qualsiasi malattia o condizione in cui viene utilizzato uno qualsiasi dei medicinali elencati nella sezione relativa ai farmaci proibiti.
22. Uso concomitante di qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QTc (inclusi amiodarone, bepridil, clorochina, clorpromazina, cisapride, claritromicina, disopiramide dofetilide, domperidone, droperidolo, eritromicina, alofantrina, aloperidolo, ibutilide, levometadil, mesoridazina, metadone, pentamidina, pimozide, procainamide , chinidina, sotalolo, sparfloxacina, tioridazina). L'eccezione è la moxifloxacina, che è uno dei farmaci valutati in questo studio, con un ampio monitoraggio ECG per garantire la sicurezza del paziente.
23. Uso di farmaci o sostanze nei 30 giorni precedenti la somministrazione noti per essere forti inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450 (come chinidina, tiramina, ketoconazolo, testosterone, chinino, gestodene, metirapone, fenelzina, doxorubicina, troleandomicina, ciclobenzaprina, eritromicina, cocaina, furafillina, cimetidina, destrometorfano). Possono essere fatte eccezioni per i partecipanti che hanno ricevuto 3 giorni o meno di uno di questi farmaci o sostanze, se c'è stato un periodo di wash-out prima della somministrazione di IMP equivalente ad almeno 5 emivite di quel farmaco o sostanza.
24. Uso di qualsiasi agente terapeutico noto per alterare qualsiasi funzione degli organi principali (ad es. Barbiturici, oppiacei, fenotiazine, cimetidina) entro 30 giorni prima della somministrazione.

25. Uso di glucocorticoidi sistemici entro un anno prima della somministrazione.

    Sulla base di anomalie di laboratorio

26. Partecipanti con le seguenti tossicità allo screening come definito dalla tabella di tossicità per adulti della divisione avanzata di microbiologia e malattie infettive (DMID) (novembre 2007):

    1. creatinina di grado 2 o superiore (>1,5 volte il limite superiore della norma [ULN]);
    2. lipasi di grado 3 o superiore (>2,0 x ULN);
    3. emoglobina di grado 4 (<6,5 g/dL);
    4. piastrine di grado 2 o superiore (meno di 50x109 cellule/L);
    5. potassio sierico di grado 2 o superiore (<3,5 mEq/L);
    6. aspartato aminotransferasi (AST) grado 3 (≥3,0 x ULN) da escludere;
    7. alanina aminotransferasi (ALT) grado 3 (≥3,0 x ULN) da escludere;
    8. fosfatasi alcalina (ALP) grado 4 (>8,0 x ULN) da escludere, grado 3 (≥3,0 x ULN) deve essere discussa con lo sponsor Medical Monitor;
    9. bilirubina totale di grado 3 o superiore (>2,0 x ULN o >1,50 x ULN se accompagnato da qualsiasi aumento in altri test di funzionalità epatica) da escludere, grado 2 (>1,50 x ULN o >1,25 x ULN se accompagnato da qualsiasi aumento in altri test di funzionalità epatica) devono essere discussi con lo sponsor Medical Monitor.