Evaluering av tidlig bakteriedrepende aktivitet ved lungetuberkulose med (J-M-Pa-Z) (NC-001)

Inklusjonskriterier:

1. Gi skriftlig, informert samtykke før alle forsøksrelaterte prosedyrer inkludert HIV-testing.
2. Mann eller kvinne, mellom 18 og 65 år inkludert.
3. Kroppsvekt (i lette klær og uten sko) mellom 40 og 90 kg, inkludert.
4. Nydiagnostisert, tidligere ubehandlet, sputumutstryk-positiv lunge-TB.
5. Et røntgenbilde av thorax som etter etterforskeren mener er forenlig med tuberkulose.
6. Sputumpositivt ved direkte mikroskopi for syrefaste basiller (minst 1+ på IUATLD/WHO-skalaen).
7. Evne til å produsere et tilstrekkelig volum av sputum som estimert fra en punktvurdering (estimert 10 ml eller mer produksjon over natten).
8. Kvinner kan delta hvis de: 1) ikke er i fertil alder (har hatt bilateral ooforektomi og/eller hysterektomi eller har vært postmenopausale i minst 12 måneder på rad), 2) hvis de bruker effektive prevensjonsmetoder og er villige til å fortsette å praktisere prevensjonsmetoder gjennom hele behandlingen eller 3) være ikke-heteroseksuelt aktiv, praktisere seksuell avholdenhet eller ha en vasektomisert partner (bekreftet steril). For å være kvalifisert for denne studien bør kvinner i fertil alder enten: 1) bruke en dobbel barrieremetode for å forhindre graviditet (dvs. bruk kondom med enten diafragma eller livmorhalshette) eller 2) bruk hormonbaserte prevensjonsmidler i kombinasjon med et barriereprevensjonsmiddel, eller 3) bruk et intrauterint apparat i kombinasjon med et barriereprevensjonsmiddel. De må også være villige til å fortsette disse prevensjonstiltakene inntil 6 måneder etter siste dose studiemedisin eller 6 måneder etter seponering fra studiemedisin ved for tidlig seponering. (Merk: Hormonbasert prevensjon alene er kanskje ikke pålitelig når du tar IMP; derfor kan ikke hormonbaserte prevensjonsmidler alene brukes av kvinnelige deltakere for å forhindre graviditet).

9. Mannlige deltakere som har heteroseksuelt samleie med kvinner i fertil alder, må bruke en av følgende prevensjonsmetoder under sin deltakelse i forsøket og i 12 uker etter siste dose med studiemedisin for å forhindre graviditet:

   • en dobbel barrieremetode som kan inkludere et mannlig kondom, membran, cervical cap, eller kvinnelig kondom; eller
   • en barrieremetode kombinert med hormonbaserte prevensjonsmidler eller et intrauterint apparat for den kvinnelige partneren.

Bruken av den ovennevnte prevensjonsmetoden gjelder ikke dersom den mannlige deltakeren har blitt vasektomiert eller har gjennomgått en bilateral orkidektomi minst en måned før screening, eller ikke er heteroseksuelt aktiv, eller praktiserer seksuell avholdenhet eller hvis den kvinnelige seksualpartneren har hatt en bilateral ooforektomi og/eller hysterektomi eller har vært postmenopausal i minst 12 måneder på rad.

Eksklusjonskriterier

Medisinsk historie

1. Bevis for klinisk signifikante (som bedømt av etterforskeren), metabolske, gastrointestinale, kardiovaskulære, muskuloskeletale, oftalmologiske, lunge-, nevrologiske, psykiatriske eller endokrine sykdommer, malignitet eller andre abnormiteter (annet enn indikasjonen som studeres).
2. Dårlig allmenntilstand der enhver forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres etter etterforskerens skjønn.
3. En historie med tidligere tuberkulose.
4. Klinisk signifikant bevis på ekstrathorakal TB (miliær TB, abdominal TB, urogenital TB, artrose TB, TB meningitt), som bedømt av etterforskeren.
5. Anamnese med allergi mot IMP eller relaterte stoffer, inkludert en kjent allergi mot ethvert fluorokinolonantibiotikum, historie med tendinopati assosiert med kinoloner eller mistenkt overfølsomhet overfor rifamycinantibiotika.
6. Isoniazid-resistente og Rifampicin-resistente bakterier påvist med en sputumprøve tatt i løpet av forbehandlingsperioden og testet ved studielaboratoriet.
7. Kjent eller mistenkt, nåværende eller historie fra de siste 2 årene, alkohol- eller narkotikamisbruk, det vil si, etter etterforskerens mening, tilstrekkelig til å kompromittere sikkerheten eller samarbeidet til deltakeren.

8. HIV-smittede deltakere:

   1. med et CD4+-tall <300 celler/µL;
   2. eller har mottatt antiretroviral terapi i løpet av de siste 90 dagene;
   3. eller har mottatt oral eller intravenøs soppdrepende medisin i løpet av de siste 90 dagene;
   4. eller med en AIDS-definerende opportunistisk infeksjon eller maligniteter (unntatt lunge-TB).
9. Etter å ha deltatt i andre kliniske studier med undersøkelsesmidler innen 8 uker før prøvestart.
10. Betydelig hjertearytmi som krever medisinering.

11. Deltakere med følgende på visningen:

    1. Markert forlengelse av QT/QTc-intervallet, f.eks. bekreftet demonstrasjon av QTcF (Fridericia-korreksjon) eller QTcB (Bazett-korreksjon)-intervall >450 ms ved screening;
    2. Historie om ytterligere risikofaktorer for Torsade de Pointes, f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med lang QT-syndrom;
    3. Bruk av samtidig medisinering som forlenger QT/QTc-intervallet (se eksklusjonskriterium 22 samt liste over ikke-tillatte medisiner i avsnitt 4.7.2);
    4. Patologiske Q-bølger (definert som >40ms eller dybde >0,4-0,5mV);
    5. EKG-bevis på ventrikulær pre-eksitasjon;
    6. EKG-bevis på fullstendig eller ufullstendig venstre grenblokk eller høyre grenblokk;
    7. EKG-bevis på andre eller tredje grads hjerteblokk;
    8. Intraventrikulær ledningsforsinkelse med QRS-varighet >120ms;
    9. Bradykardi som definert ved sinusfrekvens <50 bpm.
12. Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide innen 6 måneder etter avsluttet behandling.
13. Menn som planlegger å bli gravide innen tolv uker etter avsluttet behandling.
14. Historie og/eller tilstedeværelse (eller bevis) på nevropati eller epilepsi.
15. Diabetes mellitus som krever insulin.
16. Historie om linseopasitet eller bevis på linseopasitet ved spaltelampe oftalmologisk undersøkelse.

17. For menn, alle bevis eller historie med en klinisk signifikant abnormitet i reproduksjonssystemet, inkludert men ikke begrenset til følgende: serumtestosteron, luteiniserende hormon (LH) og/eller follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer utenfor laboratoriets referanseområde . En evaluering som resulterer i en isolert unormal verdi (dvs. bare 1 av de 3 hormonene er unormale) kan gjentas med en serumprøve om morgenen (ideelt sett kl. 08.00). Hvis laboratorieverdien på den gjentatte prøven er utenfor laboratoriets referanseområde, med mindre resultatet anses som ikke klinisk signifikant av etterforskeren i samråd med sponsorens medisinske monitor, bør deltakeren ekskluderes.

    Spesifikke behandlinger

18. Tidligere mottatt behandling med TMC207 eller PA-824 som del av en klinisk studie.
19. Behandling mottatt med ethvert medikament som er aktivt mot MTB innen 3 måneder før besøk 1 (f.eks. isoniazid, etambutol, amikacin, sykloserin, rifabutin, rifampicin, streptomycin, kanamycin, para-aminosalisylsyre, rifapentin, pyrazinamid, tioacetazon, capreomycin, fluorokinoloner, tioamider, metronidazol).
20. Alle sykdommer eller tilstander der bruken av standard TB-legemidler eller noen av deres komponenter er kontraindisert, inkludert, men ikke begrenset til, allergi mot ethvert TB-legemiddel, deres komponent eller til IMP.
21. Enhver sykdom eller tilstand der noen av legemidlene som er oppført i avsnittet om forbudte medisiner brukes.
22. Samtidig bruk av et hvilket som helst legemiddel som er kjent for å forlenge QTc-intervallet (inkludert amiodaron, bepridil, klorokin, klorpromazin, cisaprid, klaritromycin, disopyramiddofetilid, domperidon, droperidol, erytromycin, halofantrin, haloperidol, ibutilid, metadonyl,, ibutilid,,,,,,,, , kinidin, sotalol, sparfloxacin, tioridazin). Unntaket er moxifloxacin som er et av legemidlene som vurderes i denne studien, med omfattende EKG-overvåking for å bidra til å sikre pasientsikkerheten.
23. Bruk av medikamenter eller stoffer innen 30 dager før dosering kjent for å være sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450-enzymer (som kinidin, tyramin, ketokonazol, testosteron, kinin, gestoden, metyrapon, fenelzin, doksorubicin, troleandomycin, kokain, furafyllin, cimetidin, dekstrometorfan). Unntak kan gjøres for deltakere som har mottatt 3 dager eller mindre av ett av disse legemidlene eller stoffene, dersom det har vært en utvaskingsperiode før administrering av IMP tilsvarende minst 5 halveringstider av det stoffet eller stoffet.
24. Bruk av alle terapeutiske midler som er kjent for å endre enhver større organfunksjon (f.eks. barbiturater, opiater, fentiaziner, cimetidin) innen 30 dager før dosering.

25. Bruk av systemiske glukokortikoider innen ett år før dosering.

    Basert på laboratorieavvik

26. Deltakere med følgende toksisiteter ved screening som definert av den forbedrede divisjonen for mikrobiologi og infeksjonssykdommer (DMID) toksisitetstabell for voksne (november 2007):

    1. kreatinin grad 2 eller høyere (>1,5 ganger øvre normalgrense [ULN]);
    2. lipase grad 3 eller høyere (>2,0 x ULN);
    3. hemoglobin grad 4 (<6,5 g/dL);
    4. blodplater grad 2 eller høyere (under 50x109 celler/L);
    5. serumkalium grad 2 eller høyere (<3,5 mEq/L);
    6. aspartataminotransferase (AST) grad 3 (≥3,0 x ULN) skal ekskluderes;
    7. alaninaminotransferase (ALT) grad 3 (≥3,0 x ULN) skal ekskluderes;
    8. alkalisk fosfatase (ALP) grad 4 (>8,0 x ULN) skal ekskluderes, grad 3 (≥3,0 x ULN) må diskuteres med sponsor Medical Monitor;
    9. total bilirubin grad 3 eller høyere (>2,0 x ULN, eller >1,50 x ULN når ledsaget av en økning i andre leverfunksjonsprøver) skal ekskluderes, grad 2 (>1,50 x ULN, eller >1,25 x ULN når ledsaget av en økning i annen leverfunksjonstest) må diskuteres med sponsor Medical Monitor.