Evaluering af tidlig bakteriedræbende aktivitet ved lungetuberkulose med (J-M-Pa-Z) (NC-001)

Inklusionskriterier:

1. Giv skriftligt, informeret samtykke forud for alle forsøgsrelaterede procedurer, herunder HIV-test.
2. Mand eller kvinde i alderen mellem 18 og 65 år inklusive.
3. Kropsvægt (i let tøj og uden sko) mellem 40 og 90 kg, inklusive.
4. Nydiagnosticeret, tidligere ubehandlet, sputumudstrygningspositiv lunge-TB.
5. Et røntgenbillede af thorax, som efter efterforskerens opfattelse er foreneligt med TB.
6. Sputum positivt ved direkte mikroskopi for syrefaste baciller (mindst 1+ på IUATLD/WHO-skalaen).
7. Evne til at producere en tilstrækkelig mængde sputum som estimeret ud fra en pletvurdering (estimeret 10 ml eller mere produktion natten over).
8. Kvinder kan deltage, hvis de: 1) ikke er i den fødedygtige alder (har haft en bilateral ooforektomi og/eller hysterektomi eller har været postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder), 2) hvis de bruger effektive præventionsmetoder og er villige til at fortsætte med at praktisere præventionsmetoder under hele behandlingen eller 3) være ikke-heteroseksuelt aktiv, praktisere seksuel afholdenhed eller have en vasektomiseret partner (bekræftet steril). For at være berettiget til denne undersøgelse bør kvinder i den fødedygtige alder enten: 1) bruge en dobbeltbarrieremetode for at forhindre graviditet (dvs. brug kondom med enten mellemgulv eller cervikal hætte) eller 2) brug hormonbaserede præventionsmidler i kombination med et barrierepræventionsmiddel, eller 3) brug et intrauterint apparat i kombination med et barrierepræventionsmiddel. De skal også være villige til at fortsætte disse præventionsforanstaltninger indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin eller 6 måneder efter seponering af undersøgelsesmedicin i tilfælde af for tidlig seponering. (Bemærk: Hormonbaseret prævention alene er muligvis ikke pålidelig, når du tager IMP; derfor kan hormonbaserede præventionsmidler alene ikke bruges af kvindelige deltagere til at forhindre graviditet).

9. Mandlige deltagere, der har heteroseksuelt samleje med kvinder i den fødedygtige alder, skal bruge en af ​​følgende præventionsmetoder under deres deltagelse i forsøget og i 12 uger efter deres sidste dosis af undersøgelsesmedicin for at forhindre graviditet:

   • en dobbeltbarrieremetode, som kan omfatte et mandligt kondom, mellemgulv, cervikal hætte eller kvindekondom; eller
   • en barrieremetode kombineret med hormonbaserede præventionsmidler eller et intrauterint apparat til den kvindelige partner.

Brugen af ​​ovennævnte præventionsmetode gælder ikke, hvis den mandlige deltager er blevet vasektomieret eller har fået foretaget en bilateral orkidektomi mindst en måned før screening, eller ikke er heteroseksuelt aktiv, eller praktiserer seksuel afholdenhed, eller hvis den kvindelige seksualpartner har haft en bilateral oophorektomi og/eller hysterektomi eller har været postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder.

Eksklusionskriterier

Medicinsk historie

1. Bevis for klinisk signifikante (som vurderet af investigator), metaboliske, gastrointestinale, kardiovaskulære, muskuloskeletale, oftalmologiske, pulmonale, neurologiske, psykiatriske eller endokrine sygdomme, malignitet eller andre abnormiteter (ud over den indikation, der undersøges).
2. Dårlig almentilstand, hvor enhver forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres efter investigatorens skøn.
3. En historie om tidligere TB.
4. Klinisk signifikant evidens for ekstrathorakal TB (miliær TB, abdominal TB, urogenital TB, slidgigt TB, TB meningitis), som vurderet af investigator.
5. Anamnese med allergi over for IMP eller beslægtede stoffer, herunder en kendt allergi over for ethvert fluoroquinolon-antibiotikum, anamnese med tendinopati forbundet med quinoloner eller formodet overfølsomhed over for rifamycin-antibiotika.
6. Isoniazid-resistente og Rifampicin-resistente bakterier påvist med en sputumprøve, der er indsamlet inden for forbehandlingsperioden og testet i undersøgelseslaboratoriet.
7. Kendt eller mistænkt, aktuel eller historie inden for de seneste 2 år, alkohol- eller stofmisbrug, det vil sige, efter efterforskerens mening, tilstrækkeligt til at kompromittere deltagerens sikkerhed eller samarbejde.

8. HIV-smittede deltagere:

   1. med et CD4+-tal <300 celler/µL;
   2. eller have modtaget antiretroviral terapi medicin inden for de sidste 90 dage;
   3. eller have modtaget oral eller intravenøs svampedræbende medicin inden for de sidste 90 dage;
   4. eller med en AIDS-definerende opportunistisk infektion eller maligniteter (undtagen lunge-TB).
9. Efter at have deltaget i andre kliniske undersøgelser med forsøgsmidler inden for 8 uger før forsøgets start.
10. Betydelig hjertearytmi, der kræver medicin.

11. Deltagere med følgende ved screeningen:

    1. Markant forlængelse af QT/QTc-intervallet, f.eks. bekræftet påvisning af QTcF (Fridericia-korrektion) eller QTcB (Bazett-korrektion)-interval >450 ms ved screening;
    2. Anamnese med yderligere risikofaktorer for Torsade de Pointes, f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom;
    3. Brug af samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet (se eksklusionskriterium 22 samt listen over ikke-tilladt medicin i afsnit 4.7.2);
    4. Patologiske Q-bølger (defineret som >40ms eller dybde >0,4-0,5mV);
    5. EKG tegn på ventrikulær præ-excitation;
    6. EKG-bevis på fuldstændig eller ufuldstændig venstre bundt grenblok eller højre bundt grenblok;
    7. EKG tegn på anden eller tredje grads hjerteblokade;
    8. Intraventrikulær ledningsforsinkelse med QRS-varighed >120ms;
    9. Bradykardi som defineret ved sinusfrekvens <50 bpm.
12. Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide inden for 6 måneder efter behandlingens ophør.
13. Mænd, der planlægger at undfange et barn inden for tolv uger efter behandlingens ophør.
14. Anamnese og/eller tilstedeværelse (eller bevis) for neuropati eller epilepsi.
15. Diabetes mellitus kræver insulin.
16. Anamnese med linseopacitet eller tegn på linseopacitet ved spaltelampe oftalmologisk undersøgelse.

17. For mænd, enhver evidens eller historie om en klinisk signifikant abnormitet i det reproduktive system, inklusive men ikke begrænset til følgende: serum testosteron, luteiniserende hormon (LH) og/eller follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer uden for laboratoriets referenceområde . En evaluering, der resulterer i en isoleret unormal værdi (dvs. kun 1 af de 3 hormoner er unormal) kan gentages med en serumprøve om morgenen (ideelt set kl. 08.00). Hvis laboratorieværdien på den gentagne prøve ligger uden for laboratoriereferenceområdet, medmindre resultatet vurderes som ikke klinisk signifikant af investigator i samråd med sponsorens medicinske monitor, bør deltageren udelukkes.

    Specifikke behandlinger

18. Har tidligere modtaget behandling med TMC207 eller PA-824 som en del af et klinisk forsøg.
19. Behandling modtaget med ethvert lægemiddel, der er aktivt mod MTB inden for de 3 måneder forud for besøg 1 (f.eks. isoniazid, ethambutol, amikacin, cycloserin, rifabutin, rifampicin, streptomycin, kanamycin, para-aminosalicylsyre, rifapentin, pyrazinamid, thioacetazon, capreomycin, fluorquinoloner, thioamider, metronidazol).
20. Enhver sygdom eller tilstand, hvor brugen af ​​standard TB-lægemidler eller nogen af ​​deres komponenter er kontraindiceret, herunder, men ikke begrænset til, allergi over for et TB-lægemiddel, deres komponent eller IMP.
21. Enhver sygdom eller tilstand, hvor et af de lægemidler, der er anført i afsnittet om forbudte lægemidler, anvendes.
22. Samtidig brug af ethvert lægemiddel, der vides at forlænge QTc-intervallet (inklusive amiodaron, bepridil, chloroquin, chlorpromazin, cisaprid, clarithromycin, disopyramiddofetilid, domperidon, droperidol, erythromycin, halofantrin, haloperidol, ibutilid, methamid, ibutilid, methamid,,,,,,, quinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin). Undtagelsen er moxifloxacin, som er et af de lægemidler, der evalueres i denne undersøgelse, med omfattende EKG-monitorering for at hjælpe med at sikre patientsikkerheden.
23. Brug af lægemidler eller stoffer inden for 30 dage før dosering, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450-enzymer (såsom quinidin, tyramin, ketoconazol, testosteron, kinin, gestoden, metyrapone, phenelzin, doxorubicin, troleandomycin, cycloyenthromycin, kokain, furafyllin, cimetidin, dextromethorphan). Der kan gøres undtagelser for deltagere, der har modtaget 3 dage eller mindre af et af disse lægemidler eller stoffer, hvis der har været en udvaskningsperiode før administration af IMP svarende til mindst 5 halveringstider af det pågældende lægemiddel eller stof.
24. Brug af terapeutiske midler, der vides at ændre enhver større organfunktion (f.eks. barbiturater, opiater, phenothiaziner, cimetidin) inden for 30 dage før dosering.

25. Anvendelse af systemiske glukokortikoider inden for et år før dosering.

    Baseret på laboratorieabnormiteter

26. Deltagere med følgende toksiciteter ved screening som defineret af den udvidede afdeling for mikrobiologi og infektionssygdomme (DMID) toksicitetstabel for voksne (november 2007):

    1. kreatinin grad 2 eller højere (>1,5 gange øvre grænse for normal [ULN]);
    2. lipase grad 3 eller højere (>2,0 x ULN);
    3. hæmoglobin grad 4 (<6,5 g/dL);
    4. blodplader grad 2 eller højere (under 50x109 celler/L);
    5. serumkalium grad 2 eller højere (<3,5 mEq/L);
    6. aspartataminotransferase (AST) grad 3 (≥3,0 x ULN) skal udelukkes;
    7. alaninaminotransferase (ALT) grad 3 (≥3,0 x ULN) skal udelukkes;
    8. alkalisk fosfatase (ALP) grad 4 (>8,0 x ULN) skal udelukkes, grad 3 (≥3,0 x ULN) skal diskuteres med sponsoren Medical Monitor;
    9. total bilirubin grad 3 eller højere (>2,0 x ULN, eller >1,50 x ULN, når det ledsages af enhver stigning i andre leverfunktionsprøver), skal udelukkes, grad 2 (>1,50 x ULN, eller >1,25 x ULN, når det ledsages af enhver stigning i anden leverfunktionstest) skal drøftes med sponsoren Medical Monitor.