Avaliação da atividade bactericida precoce na tuberculose pulmonar com (J-M-Pa-Z) (NC-001)

Critério de inclusão:

1. Forneça consentimento informado por escrito antes de todos os procedimentos relacionados ao estudo, incluindo testes de HIV.
2. Masculino ou feminino, com idade compreendida entre os 18 e os 65 anos inclusive.
3. Peso corporal (com roupas leves e sem sapatos) entre 40 e 90 kg, inclusive.
4. Tuberculose pulmonar recém-diagnosticada, não tratada anteriormente, com baciloscopia positiva.
5. Uma radiografia de tórax que, na opinião do investigador, é compatível com TB.
6. Escarro positivo na microscopia direta para bacilos ácido-resistentes (pelo menos 1+ na escala IUATLD/OMS).
7. Capacidade de produzir um volume adequado de escarro conforme estimado a partir de uma avaliação pontual (produção estimada de 10 ml ou mais durante a noite).
8. As mulheres podem participar se: 1) não tiverem potencial para engravidar (tiverem feito uma ooforectomia bilateral e/ou histerectomia ou estiverem na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos), 2) se estiverem usando métodos eficazes de controle de natalidade e estiverem dispostas a continuar praticando métodos anticoncepcionais durante o tratamento ou 3) ser não heterossexual ativo, praticar abstinência sexual ou ter um parceiro vasectomizado (estéril confirmado). Portanto, para serem elegíveis para este estudo, as mulheres com potencial para engravidar devem: 1) usar um método de dupla barreira para prevenir a gravidez (ou seja, use um preservativo com diafragma ou capuz cervical) ou 2) use contraceptivos hormonais em combinação com um contraceptivo de barreira, ou 3) use um dispositivo intrauterino em combinação com um contraceptivo de barreira. Eles também devem estar dispostos a continuar essas medidas contraceptivas até 6 meses após a última dose da medicação do estudo ou 6 meses após a descontinuação da medicação do estudo em caso de descontinuação prematura. (Observação: A contracepção baseada em hormônios isoladamente pode não ser confiável ao tomar IMP; portanto, os contraceptivos baseados em hormônios isoladamente não podem ser usados ​​por participantes do sexo feminino para prevenir a gravidez).

9. Os participantes do sexo masculino que estão tendo relações heterossexuais com mulheres com potencial para engravidar devem usar um dos seguintes métodos de controle de natalidade durante sua participação no estudo e por 12 semanas após a última dose do medicamento do estudo para prevenir a gravidez:

   • um método de dupla barreira que pode incluir um preservativo masculino, diafragma, capuz cervical ou preservativo feminino; ou
   • um método de barreira combinado com contraceptivos hormonais ou um dispositivo intra-uterino para a parceira.

O uso do método de controle de natalidade acima mencionado não se aplica se o participante do sexo masculino tiver sido vasectomizado ou tiver feito uma orquidectomia bilateral no mínimo um mês antes da triagem, ou não for heterossexualmente ativo, ou praticar abstinência sexual ou se a parceira sexual tiver tido uma ooforectomia bilateral e/ou histerectomia ou está na pós-menopausa há pelo menos 12 meses consecutivos.

Critério de exclusão

Histórico médico

1. Evidência de doenças clinicamente significativas (conforme julgado pelo investigador), metabólicas, gastrointestinais, cardiovasculares, musculoesqueléticas, oftalmológicas, pulmonares, neurológicas, psiquiátricas ou endócrinas, malignidade ou outras anormalidades (além da indicação em estudo).
2. Condição geral precária em que qualquer atraso no tratamento não pode ser tolerado a critério do Investigador.
3. Uma história de TB anterior.
4. Evidência clinicamente significativa de TB extratorácica (TB miliar, TB abdominal, TB urogenital, TB osteoartrítica, meningite TB), conforme julgado pelo Investigador.
5. História de alergia ao IMP ou substâncias relacionadas, incluindo alergia conhecida a qualquer antibiótico fluoroquinolona, ​​história de tendinopatia associada a quinolonas ou suspeita de hipersensibilidade a qualquer antibiótico rifamicina.
6. Bactérias resistentes à isoniazida e à rifampicina detectadas com uma amostra de escarro coletada no período de pré-tratamento e testada no laboratório do estudo.
7. Conhecido ou suspeito, atual ou histórico nos últimos 2 anos, abuso de álcool ou drogas, ou seja, na opinião do Investigador, suficiente para comprometer a segurança ou a cooperação do participante.

8. Participantes infectados pelo HIV:

   1. ter uma contagem de CD4+ <300 células/µL;
   2. ou ter recebido medicação antirretroviral nos últimos 90 dias;
   3. ou ter recebido medicação antifúngica oral ou intravenosa nos últimos 90 dias;
   4. ou com uma infecção oportunista definidora de AIDS ou malignidades (exceto TB pulmonar).
9. Ter participado de outros estudos clínicos com agentes em investigação nas 8 semanas anteriores ao início do estudo.
10. Arritmia cardíaca significativa que requer medicação.

11. Participantes com o seguinte na triagem:

    1. Prolongamento acentuado do intervalo QT/QTc, por exemplo, demonstração confirmada de intervalo QTcF (correção de Fridericia) ou QTcB (correção de Bazett) >450 ms na triagem;
    2. História de fatores de risco adicionais para Torsade de Pointes, por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de Síndrome do QT Longo;
    3. Uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc (ver critério de exclusão 22, bem como lista de medicamentos não permitidos na Seção 4.7.2);
    4. Ondas Q patológicas (definidas como >40ms ou profundidade >0,4-0,5mV);
    5. evidência de ECG de pré-excitação ventricular;
    6. Evidência de ECG de bloqueio de ramo esquerdo completo ou incompleto ou bloqueio de ramo direito;
    7. Evidência de ECG de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau;
    8. Atraso na condução intraventricular com duração do QRS >120ms;
    9. Bradicardia definida por frequência sinusal < 50bpm.
12. Mulheres grávidas, amamentando ou planejando engravidar dentro de 6 meses após o término do tratamento.
13. Homens planejando conceber uma criança dentro de doze semanas após o término do tratamento.
14. Histórico e/ou presença (ou evidência) de neuropatia ou epilepsia.
15. Diabetes Mellitus com necessidade de insulina.
16. História de opacidade do cristalino ou evidência de opacidade do cristalino no exame oftalmológico com lâmpada de fenda.

17. Para homens, qualquer evidência ou histórico de anormalidade clinicamente significativa no sistema reprodutivo, incluindo, mas não limitado ao seguinte: níveis séricos de testosterona, hormônio luteinizante (LH) e/ou hormônio folículo-estimulante (FSH) fora do intervalo de referência laboratorial . Uma avaliação que resulta em um valor anormal isolado (ou seja, apenas 1 dos 3 hormônios é anormal) pode ser repetida usando uma amostra de soro matinal (idealmente, 8h). Se o valor do laboratório na amostra repetida estiver fora do intervalo de referência do laboratório, a menos que o resultado seja considerado clinicamente não significativo pelo investigador em consulta com o monitor médico do patrocinador, o participante deve ser excluído.

    Tratamentos Específicos

18. Recebeu tratamento anterior com TMC207 ou PA-824 como parte de um ensaio clínico.
19. Tratamento recebido com qualquer medicamento ativo contra MTB nos 3 meses anteriores à Visita 1 (por exemplo, isoniazida, etambutol, amicacina, cicloserina, rifabutina, rifampicina, estreptomicina, canamicina, ácido para-aminossalicílico, rifapentina, pirazinamida, tioacetazona, capreomicina, fluoroquinolonas, tioamidas, metronidazol).
20. Quaisquer doenças ou condições nas quais o uso de medicamentos padrão para TB ou qualquer um de seus componentes seja contra-indicado, incluindo, entre outros, alergia a qualquer medicamento para TB, seu componente ou ao IMP.
21. Qualquer doença ou condição em que seja usado algum dos medicamentos listados na seção relativa a medicamentos proibidos.
22. Uso concomitante de qualquer medicamento conhecido por prolongar o intervalo QTc (incluindo amiodarona, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, disopiramida, dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadilo, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida , quinidina, sotalol, esparfloxacina, tioridazina). A exceção é a moxifloxacina, que é uma das drogas avaliadas neste estudo, com extensa monitorização de ECG para ajudar a garantir a segurança do paciente.
23. Uso de quaisquer drogas ou substâncias dentro de 30 dias antes da administração conhecidas por serem fortes inibidores ou indutores das enzimas do citocromo P450 (como quinidina, tiramina, cetoconazol, testosterona, quinina, gestodeno, metirapona, fenelzina, doxorrubicina, troleandomicina, ciclobenzaprina, eritromicina, cocaína, furafilina, cimetidina, dextrometorfano). Exceções podem ser feitas para participantes que receberam 3 dias ou menos de uma dessas drogas ou substâncias, se houver um período de wash-out antes da administração de IMP equivalente a pelo menos 5 meias-vidas dessa droga ou substância.
24. Uso de quaisquer agentes terapêuticos conhecidos por alterar qualquer função de órgão importante (por exemplo, barbitúricos, opiáceos, fenotiazinas, cimetidina) dentro de 30 dias antes da administração.

25. Uso de glicocorticóides sistêmicos dentro de um ano antes da administração.

    Com base em anormalidades laboratoriais

26. Participantes com as seguintes toxicidades na triagem, conforme definido pela tabela aprimorada de toxicidade para adultos da Divisão de Microbiologia e Doenças Infecciosas (DMID) (novembro de 2007):

    1. creatinina grau 2 ou superior (>1,5 vezes o limite superior do normal [LSN]);
    2. lipase grau 3 ou superior (>2,0 x LSN);
    3. hemoglobina grau 4 (<6,5 g/dL);
    4. plaquetas grau 2 ou superior (abaixo de 50x109 células/L);
    5. potássio sérico grau 2 ou superior (<3,5 mEq/L);
    6. aspartato aminotransferase (AST) grau 3 (≥3,0 x LSN) a ser excluído;
    7. alanina aminotransferase (ALT) grau 3 (≥3,0 x LSN) a ser excluído;
    8. fosfatase alcalina (ALP) grau 4 (>8,0 x LSN) a ser excluído, grau 3 (≥3,0 x ULN) deve ser discutido com o Monitor Médico do patrocinador;
    9. bilirrubina total grau 3 ou superior (>2,0 x LSN, ou >1,50 x LSN quando acompanhada de qualquer aumento em outro teste de função hepática) a ser excluída, grau 2 (>1,50 x LSN, ou >1,25 x LSN quando acompanhada de qualquer aumento em outro teste de função hepática) deve ser discutido com o Monitor Médico do patrocinador.