Evaluación de la actividad bactericida temprana en tuberculosis pulmonar con (J-M-Pa-Z) (NC-001)

Criterios de inclusión:

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo, incluidas las pruebas de VIH.
2. Hombre o mujer, con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años inclusive.
3. Peso corporal (en ropa ligera y descalzo) entre 40 y 90 kg, inclusive.
4. Tuberculosis pulmonar con baciloscopia positiva recién diagnosticada, sin tratamiento previo.
5. Una radiografía de tórax que a juicio del Investigador sea compatible con TB.
6. Esputo positivo en microscopía directa para bacilos acidorresistentes (al menos 1+ en la escala IUATLD/OMS).
7. Capacidad para producir un volumen adecuado de esputo según lo estimado a partir de una evaluación puntual (producción estimada de 10 ml o más durante la noche).
8. Las mujeres pueden participar si: 1) no están en edad fértil (se han sometido a una ovariectomía y/o histerectomía bilateral o han sido posmenopáusicas durante al menos 12 meses consecutivos), 2) si están usando métodos anticonceptivos efectivos y están dispuestas a continuar practicando métodos anticonceptivos durante todo el tratamiento o 3) no ser heterosexualmente activo, practicar la abstinencia sexual o tener una pareja vasectomizada (estéril confirmada). Por lo tanto, para ser elegibles para este estudio, las mujeres en edad fértil deben: 1) usar un método de doble barrera para prevenir el embarazo (es decir, usar un condón con diafragma o capuchón cervical) o 2) usar anticonceptivos hormonales en combinación con un anticonceptivo de barrera, o 3) usar un dispositivo intrauterino en combinación con un anticonceptivo de barrera. También deben estar dispuestos a continuar con estas medidas anticonceptivas hasta 6 meses después de la última dosis de la medicación del estudio o 6 meses después de la interrupción de la medicación del estudio en caso de interrupción prematura. (Nota: la anticoncepción basada en hormonas por sí sola puede no ser confiable cuando se toma IMP; por lo tanto, las participantes femeninas no pueden usar anticonceptivos basados ​​en hormonas solos para prevenir el embarazo).

9. Se requiere que los participantes masculinos que tengan relaciones heterosexuales con mujeres en edad fértil usen uno de los siguientes métodos anticonceptivos durante su participación en el ensayo y durante 12 semanas después de su última dosis del medicamento del estudio para prevenir el embarazo:

   • un método de doble barrera que puede incluir un condón masculino, un diafragma, un capuchón cervical o un condón femenino; o
   • un método de barrera combinado con anticonceptivos a base de hormonas o un dispositivo intrauterino para la pareja femenina.

El uso del método anticonceptivo mencionado anteriormente no aplica si el participante masculino ha sido vasectomizado o ha tenido una orquidectomía bilateral como mínimo un mes antes de la selección, o no es heterosexualmente activo, o practica la abstinencia sexual o si la pareja sexual femenina ha tenido una ooforectomía y/o histerectomía bilateral o ha sido posmenopáusica durante al menos 12 meses consecutivos.

Criterio de exclusión

Historial médico

1. Evidencia de enfermedades clínicamente significativas (a juicio del investigador), metabólicas, gastrointestinales, cardiovasculares, musculoesqueléticas, oftalmológicas, pulmonares, neurológicas, psiquiátricas o endocrinas, malignidad u otras anormalidades (que no sean la indicación que se está estudiando).
2. Mal estado general en el que no se puede tolerar ningún retraso en el tratamiento a discreción del investigador.
3. Antecedentes de TB previa.
4. Evidencia clínicamente significativa de TB extratorácica (TB miliar, TB abdominal, TB urogenital, TB osteoartrítica, meningitis TB), a juicio del investigador.
5. Antecedentes de alergia al IMP o sustancias relacionadas, incluida una alergia conocida a cualquier antibiótico de fluoroquinolona, ​​antecedentes de tendinopatía asociada con quinolonas o sospecha de hipersensibilidad a cualquier antibiótico de rifamicina.
6. Se detectaron bacterias resistentes a la isoniazida y a la rifampicina con una muestra de esputo recolectada dentro del período de pretratamiento y analizada en el laboratorio del estudio.
7. Abuso de alcohol o drogas conocido o sospechado, actual o con antecedentes en los últimos 2 años, es decir, en la opinión del investigador, suficiente para comprometer la seguridad o la cooperación del participante.

8. Participantes infectados por el VIH:

   1. tener un recuento de CD4+ <300 células/µL;
   2. o haber recibido medicación de terapia antirretroviral en los últimos 90 días;
   3. o haber recibido medicación antimicótica oral o intravenosa en los últimos 90 días;
   4. o con una infección oportunista definitoria de SIDA o neoplasias malignas (excepto tuberculosis pulmonar).
9. Haber participado en otros estudios clínicos con agentes en investigación dentro de las 8 semanas anteriores al inicio del ensayo.
10. Arritmia cardíaca significativa que requiere medicación.

11. Participantes con lo siguiente en la selección:

    1. Marcada prolongación del intervalo QT/QTc, p. ej., demostración confirmada del intervalo QTcF (corrección de Fridericia) o QTcB (corrección de Bazett) >450 ms en la selección;
    2. Antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsade de Pointes, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo;
    3. Uso de medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc (consulte el criterio de exclusión 22 y la lista de medicamentos no permitidos en la Sección 4.7.2);
    4. Ondas Q patológicas (definidas como >40ms o profundidad >0.4-0.5mV);
    5. evidencia ECG de preexcitación ventricular;
    6. evidencia ECG de bloqueo completo o incompleto de rama izquierda o bloqueo de rama derecha;
    7. ECG evidencia de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado;
    8. Retraso en la conducción intraventricular con duración QRS >120ms;
    9. Bradicardia definida por una frecuencia sinusal <50 lpm.
12. Mujeres que están embarazadas, amamantando o que planean concebir un hijo dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento.
13. Hombres que planean concebir un hijo dentro de las doce semanas posteriores al cese del tratamiento.
14. Antecedentes y/o presencia (o evidencia) de neuropatía o epilepsia.
15. Diabetes Mellitus que requiere insulina.
16. Antecedentes de opacidad del cristalino o evidencia de opacidad del cristalino en el examen oftalmológico con lámpara de hendidura.

17. Para los hombres, cualquier evidencia o historial de una anomalía clínicamente significativa en el sistema reproductivo, incluidos, entre otros, los siguientes: niveles séricos de testosterona, hormona luteinizante (LH) y/o hormona estimulante del folículo (FSH) fuera del rango de referencia del laboratorio . Una evaluación que resulte en un valor anormal aislado (es decir, solo 1 de las 3 hormonas es anormal) puede repetirse utilizando una muestra de suero matutina (idealmente, a las 8 a. m.). Si el valor de laboratorio en la muestra repetida está fuera del rango de referencia del laboratorio, a menos que el investigador, en consulta con el monitor médico del patrocinador, considere que el resultado no es clínicamente significativo, se debe excluir al participante.

    Tratamientos Específicos

18. Previamente recibió tratamiento con TMC207 o PA-824 como parte de un ensayo clínico.
19. Tratamiento recibido con cualquier fármaco activo contra MTB en los 3 meses anteriores a la Visita 1 (p. isoniazida, etambutol, amikacina, cicloserina, rifabutina, rifampicina, estreptomicina, kanamicina, ácido para-aminosalicílico, rifapentina, pirazinamida, tioacetazona, capreomicina, fluoroquinolonas, tioamidas, metronidazol).
20. Cualquier enfermedad o condición en la que esté contraindicado el uso de los medicamentos estándar contra la TB o cualquiera de sus componentes, incluidas, entre otras, las alergias a cualquier medicamento contra la TB, a su componente o al IMP.
21. Cualquier enfermedad o condición en la que se utilice cualquiera de los medicamentos enumerados en la sección relativa a los medicamentos prohibidos.
22. Uso concomitante de cualquier medicamento que prolongue el intervalo QTc (incluidos amiodarona, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, disopiramida dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadil, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida , quinidina, sotalol, esparfloxacino, tioridazina). La excepción es la moxifloxacina, que es uno de los medicamentos que se evalúan en este estudio, con un control ECG exhaustivo para ayudar a garantizar la seguridad del paciente.
23. Uso de cualquier fármaco o sustancia dentro de los 30 días anteriores a la dosificación que se sabe que es un fuerte inhibidor o inductor de las enzimas del citocromo P450 (como quinidina, tiramina, ketoconazol, testosterona, quinina, gestodeno, metirapona, fenelzina, doxorrubicina, troleandomicina, ciclobenzaprina, eritromicina, cocaína, furafilina, cimetidina, dextrometorfano). Se pueden hacer excepciones para los participantes que hayan recibido 3 días o menos de uno de estos fármacos o sustancias, si ha habido un período de lavado antes de la administración de IMP equivalente a al menos 5 semividas de ese fármaco o sustancia.
24. Uso de cualquier agente terapéutico conocido por alterar la función de cualquier órgano principal (p. ej., barbitúricos, opiáceos, fenotiazinas, cimetidina) dentro de los 30 días anteriores a la dosificación.

25. Uso de glucocorticoides sistémicos dentro del año anterior a la dosificación.

    Basado en anomalías de laboratorio

26. Participantes con las siguientes toxicidades en la selección según la definición de la tabla de toxicidad para adultos mejorada de la División de Microbiología y Enfermedades Infecciosas (DMID, por sus siglas en inglés) (noviembre de 2007):

    1. creatinina de grado 2 o superior (>1,5 veces el límite superior normal [ULN]);
    2. lipasa grado 3 o superior (>2,0 x LSN);
    3. hemoglobina grado 4 (<6,5 g/dL);
    4. plaquetas grado 2 o superior (menos de 50x109 células/L);
    5. potasio sérico grado 2 o mayor (<3,5 mEq/L);
    6. aspartato aminotransferasa (AST) grado 3 (≥3.0 x ULN) para ser excluido;
    7. alanina aminotransferasa (ALT) grado 3 (≥3,0 x ULN) para ser excluido;
    8. fosfatasa alcalina (ALP) grado 4 (>8,0 x LSN) a excluir, grado 3 (≥3,0 x ULN) debe ser discutido con el Monitor Médico patrocinador;
    9. bilirrubina total de grado 3 o superior (>2,0 x ULN, o >1,50 x ULN cuando se acompaña de cualquier aumento en otra prueba de función hepática) para ser excluido, grado 2 (>1,50 x ULN, o >1,25 x ULN cuando se acompaña de cualquier aumento en otras pruebas de función hepática) debe discutirse con el Monitor Médico patrocinador.