Evaluatie van vroege bacteriedodende activiteit bij longtuberculose met (J-M-Pa-Z) (NC-001)

Inclusiecriteria:

1. Geef schriftelijke, geïnformeerde toestemming voorafgaand aan alle proefgerelateerde procedures, inclusief hiv-testen.
2. Man of vrouw, tussen 18 en 65 jaar.
3. Lichaamsgewicht (in lichte kleding en zonder schoenen) tussen 40 en 90 kg, inclusief.
4. Nieuw gediagnosticeerde, niet eerder behandelde, sputumuitstrijkje-positieve longtuberculose.
5. Een thoraxfoto die naar de mening van de onderzoeker compatibel is met tbc.
6. Sputumpositief bij directe microscopie voor zuurvaste bacillen (minstens 1+ op de IUATLD/WHO-schaal).
7. Vermogen om voldoende sputumvolume te produceren, geschat op basis van een lokale beoordeling (geschatte productie van 10 ml of meer gedurende de nacht).
8. Vrouwen mogen deelnemen als ze: 1) niet zwanger kunnen worden (een bilaterale ovariëctomie en/of hysterectomie hebben ondergaan of gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden postmenopauzaal zijn), 2) als ze effectieve anticonceptie gebruiken en bereid zijn om doorgaan met het toepassen van anticonceptiemethoden tijdens de behandeling of 3) niet-heteroseksueel actief zijn, seksuele onthouding beoefenen of een partner hebben die een vasectomie heeft ondergaan (steriel bevestigd). Daarom moeten vrouwen die zwanger kunnen worden om voor dit onderzoek in aanmerking te komen ofwel: 1) een dubbele barrièremethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen (d.w.z. gebruik een condoom met pessarium of pessarium) of 2) gebruik hormonale anticonceptiva in combinatie met een barrière-anticonceptiemiddel, of 3) gebruik een spiraaltje in combinatie met een barrière-anticonceptiemiddel. Ze moeten ook bereid zijn om deze anticonceptiemaatregelen voort te zetten tot 6 maanden na de laatste dosis studiemedicatie of 6 maanden na stopzetting van de studiemedicatie in geval van voortijdige stopzetting. (Opmerking: anticonceptie op basis van hormonen alleen is mogelijk niet betrouwbaar bij het gebruik van IMP; daarom kunnen anticonceptiva op basis van hormonen alleen niet worden gebruikt door vrouwelijke deelnemers om zwangerschap te voorkomen).

9. Mannelijke deelnemers die heteroseksuele gemeenschap hebben met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een van de volgende anticonceptiemethoden gebruiken tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende 12 weken na hun laatste dosis studiemedicatie om zwangerschap te voorkomen:

   • een dubbele barrièremethode die een mannencondoom, pessarium, pessarium of vrouwencondoom kan omvatten; of
   • een barrièremethode in combinatie met op hormonen gebaseerde anticonceptiva of een spiraaltje voor de vrouwelijke partner.

Het gebruik van bovengenoemde anticonceptiemethode is niet van toepassing als de mannelijke deelnemer een vasectomie heeft ondergaan of minimaal een maand voorafgaand aan de screening een bilaterale orchidectomie heeft ondergaan, of niet heteroseksueel actief is of seksuele onthouding beoefent of als de vrouwelijke seksuele partner een een bilaterale ovariëctomie en/of hysterectomie heeft gehad of gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden postmenopauzaal is geweest.

Uitsluitingscriteria

Medische geschiedenis

1. Bewijs van klinisch significante (zoals beoordeeld door de onderzoeker), metabole, gastro-intestinale, cardiovasculaire, musculoskeletale, oftalmologische, long-, neurologische, psychiatrische of endocriene ziekten, maligniteit of andere afwijkingen (anders dan de indicatie die wordt onderzocht).
2. Slechte algemene toestand waarbij enige vertraging in de behandeling naar goeddunken van de onderzoeker niet kan worden getolereerd.
3. Een geschiedenis van eerdere tbc.
4. Klinisch significant bewijs van extrathoracale tuberculose (miliaire tuberculose, abdominale tuberculose, urogenitale tuberculose, osteoartritische tuberculose, tuberculose-meningitis), zoals beoordeeld door de onderzoeker.
5. Voorgeschiedenis van allergie voor het IMP of aanverwante stoffen, waaronder een bekende allergie voor een fluoroquinolon-antibioticum, voorgeschiedenis van tendinopathie geassocieerd met chinolonen of vermoedelijke overgevoeligheid voor rifamycine-antibiotica.
6. Isoniazide-resistente en rifampicine-resistente bacteriën gedetecteerd met een sputumspecimen verzameld tijdens de voorbehandelingsperiode en getest in het onderzoekslaboratorium.
7. Bekend of vermoed, actueel of in het verleden in de afgelopen 2 jaar, alcohol- of drugsmisbruik, dat naar de mening van de onderzoeker voldoende is om de veiligheid of medewerking van de deelnemer in gevaar te brengen.

8. HIV-geïnfecteerde deelnemers:

   1. met een CD4+-telling <300 cellen/µL;
   2. of antiretrovirale medicatie hebben gekregen in de afgelopen 90 dagen;
   3. of in de afgelopen 90 dagen orale of intraveneuze antischimmelmedicatie hebben gekregen;
   4. of met een AIDS-definiërende opportunistische infectie of maligniteiten (behalve longtuberculose).
9. Deelgenomen hebben aan andere klinische onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddelen binnen 8 weken voorafgaand aan de start van de proef.
10. Aanzienlijke hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is.

11. Deelnemers met het volgende bij screening:

    1. Duidelijke verlenging van het QT/QTc-interval, bijv. bevestigde demonstratie van QTcF- (Fridericia-correctie) of QTcB- (Bazett-correctie)-interval >450 ms bij screening;
    2. Geschiedenis van aanvullende risicofactoren voor Torsade de Pointes, bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van Long QT-syndroom;
    3. Gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen (zie uitsluitingscriterium 22 en lijst met niet-toegestane geneesmiddelen in rubriek 4.7.2);
    4. Pathologische Q-golven (gedefinieerd als >40 ms of diepte >0,4-0,5 mV);
    5. ECG bewijs van ventriculaire pre-excitatie;
    6. ECG-bewijs van volledig of onvolledig linkerbundeltakblok of rechterbundeltakblok;
    7. ECG-bewijs van tweede- of derdegraads hartblok;
    8. Intraventriculaire geleidingsvertraging met QRS-duur >120 ms;
    9. Bradycardie zoals gedefinieerd door sinusfrequentie <50 bpm.
12. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn een kind te verwekken binnen 6 maanden na stopzetting van de behandeling.
13. Mannen die van plan zijn om binnen twaalf weken na stopzetting van de behandeling een kind te verwekken.
14. Geschiedenis en/of aanwezigheid (of bewijs) van neuropathie of epilepsie.
15. Diabetes Mellitus waarvoor insuline nodig is.
16. Geschiedenis van lensopaciteit of bewijs van lensopaciteit bij oogheelkundig spleetlamponderzoek.

17. Voor mannen, elk bewijs of geschiedenis van een klinisch significante afwijking in het voortplantingssysteem, inclusief maar niet beperkt tot het volgende: serumtestosteron, luteïniserend hormoon (LH) en/of follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus buiten het referentiebereik van het laboratorium . Een evaluatie die resulteert in een geïsoleerde abnormale waarde (d.w.z. slechts 1 van de 3 hormonen is abnormaal) kan worden herhaald met een ochtendserum (idealiter om 8 uur 's morgens). Als de laboratoriumwaarde op het herhalingsmonster buiten het referentiebereik van het laboratorium ligt, moet de deelnemer worden uitgesloten, tenzij het resultaat door de onderzoeker in overleg met de Sponsor Medical Monitor als niet klinisch significant wordt beschouwd.

    Specifieke behandelingen

18. Eerder behandeld met TMC207 of PA-824 als onderdeel van een klinische proef.
19. Behandeling ontvangen met een geneesmiddel dat actief is tegen MTB in de 3 maanden voorafgaand aan bezoek 1 (bijv. isoniazide, ethambutol, amikacine, cycloserine, rifabutine, rifampicine, streptomycine, kanamycine, para-aminosalicylzuur, rifapentine, pyrazinamide, thioacetazon, capreomycine, fluorchinolonen, thioamiden, metronidazol).
20. Alle ziekten of aandoeningen waarbij het gebruik van de standaard tbc-geneesmiddelen of een van hun componenten gecontra-indiceerd is, inclusief maar niet beperkt tot allergie voor een tbc-medicijn, hun component of voor het IMP.
21. Elke ziekte of aandoening waarbij een van de geneesmiddelen wordt gebruikt die worden vermeld in het gedeelte met betrekking tot verboden medicijnen.
22. Gelijktijdig gebruik van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het het QTc-interval verlengt (waaronder amiodaron, bepridil, chloroquine, chloorpromazine, cisapride, clarithromycine, disopyramide dofetilide, domperidon, droperidol, erytromycine, halofantrine, haloperidol, ibutilide, levomethadyl, mesoridazine, methadon, pentamidine, pimozide, procaïnamide kinidine, sotalol, sparfloxacine, thioridazine). De uitzondering is moxifloxacine, een van de geneesmiddelen die in dit onderzoek worden geëvalueerd, met uitgebreide ECG-bewaking om de veiligheid van de patiënt te helpen waarborgen.
23. Gebruik van geneesmiddelen of stoffen binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450-enzymen (zoals kinidine, tyramine, ketoconazol, testosteron, kinine, gestodeen, metyrapon, fenelzine, doxorubicine, troleandomycine, cyclobenzaprine, erytromycine, cocaïne, furafylline, cimetidine, dextromethorfan). Er kunnen uitzonderingen worden gemaakt voor deelnemers die 3 dagen of minder van een van deze geneesmiddelen of stoffen hebben gekregen, als er vóór toediening van IMP een uitwasperiode is geweest die gelijk is aan ten minste 5 halfwaardetijden van dat geneesmiddel of die stof.
24. Gebruik van therapeutische middelen waarvan bekend is dat ze een belangrijke orgaanfunctie veranderen (bijv. barbituraten, opiaten, fenothiazinen, cimetidine) binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering.

25. Gebruik van systemische glucocorticoïden binnen een jaar voorafgaand aan de dosering.

    Gebaseerd op laboratoriumafwijkingen

26. Deelnemers met de volgende toxiciteiten bij screening, zoals gedefinieerd door de verbeterde Division of Microbiology and Infectious Disease (DMID) volwassen toxiciteitstabel (november 2007):

    1. creatininegraad 2 of hoger (>1,5 keer bovengrens van normaal [ULN]);
    2. lipase graad 3 of hoger (>2,0 x ULN);
    3. hemoglobinegraad 4 (<6,5 g/dl);
    4. bloedplaatjes graad 2 of hoger (minder dan 50x109 cellen/l);
    5. serumkalium graad 2 of hoger (<3,5 mEq/L);
    6. aspartaataminotransferase (AST) graad 3 (≥3,0 x ULN) uit te sluiten;
    7. alanineaminotransferase (ALAT) graad 3 (≥3,0 x ULN) uit te sluiten;
    8. alkalische fosfatase (ALP) graad 4 (>8,0 x ULN) uitgesloten, graad 3 (≥3,0 x ULN) moet worden besproken met de opdrachtgever Medische Monitor;
    9. totaal bilirubine graad 3 of hoger (>2,0 x ULN, of >1,50 x ULN indien vergezeld van enige verhoging van andere leverfunctietesten) om uit te sluiten, graad 2 (>1,50 x ULN, of >1,25 x ULN indien vergezeld van enige verhoging bij een andere leverfunctietest) moet worden besproken met de opdrachtgever Medical Monitor.