Hydroxychlorochin pro nesouhlasné CD4 respondéry na vysoce aktivní antiretrovirovou terapii (HAART) (SSAT039)

Studie zkoumající změny v antiretrovirálních léčivech nebo přidání antiretrovirálních léčiv z nových tříd u pacientů s nesouhlasnou imunitní odpovědí na supresivní HAART obecně přinesly neuspokojivé výsledky.

Přidání antiretrovirového maraviroku (antagonisty CCR5) u pacientů, kteří byli na supresivní HAART po dobu alespoň jednoho roku, ale s počtem CD4 nižším než 250 (a nezvyšujícím se), nepřineslo žádné zlepšení počtu CD4 u 6 jedinců po přibližně 5 měsících .

Malá studie zkoumající přínos přechodu na lopinavir/ritonavir (převážně z léčby založené na NNRTI) prokázala významné zlepšení počtu CD4 buněk se snížením buněčné apoptózy po 6 měsících. Údaje pro jiné přechody však chybí a lopinavir/ritonavir nemusí být preferovanou možností změny vzhledem ke gastrointestinální snášenlivosti a zvýšenému riziku infarktu myokardu v kohortových analýzách.

Chronická HIV infekce je charakterizována postupnou ztrátou CD4 T-buněk přímými (virem zprostředkovaná smrt CD4) a nepřímými mechanismy. Zvýšená imunitní aktivace je nepřímý mechanismus, který je centrální pro ztrátu CD4 T-buněk. V observačních studiích je úroveň imunitní aktivace spojena s rychlostí poklesu CD4 a u pacientů užívajících antiretrovirovou terapii (s nebo bez kompletní virové suprese) je rozsah obnovy CD4 spojen se stupněm imunitní aktivace.

Bylo také prokázáno, že imunitní aktivace koreluje s progresí onemocnění a přežitím. Příčiny generalizované imunitní aktivace u HIV nejsou plně známy, ale mohou souviset s nef nebo gp120.

Hydroxychlorochin [Plaquanil®] je licencován k léčbě revmatoidní artritidy a dalších zánětlivých stavů; je příbuzný s antimalarikem chlorochinem.

Hydroxychlorochin a chlorochin se již dlouho používají jako imunomodulační terapie pro poruchy zprostředkované T-buňkami. Přesné mechanismy hydroxychlorochinu nejsou plně objasněny, ale zdá se, že látka ovlivňuje proliferaci a signalizaci T-buněk. Hydroxychlorochin také inhibuje proliferativní odpovědi T-buněk a produkci prozánětlivých cytokinů IL-1 a IL-6.

Bylo prokázáno, že hydroxychlorochin a chlorochin inhibují replikaci HIV, bez ohledu na virový klad nebo tropismus koreceptorů, a podporují imunitní ochranu CD4.

U pacientů infikovaných HIV byly hlášeny tři malé klinické studie hydroxychlorochinu. Hydroxychlorochin byl spojen s malým až mírným snížením virové zátěže jak v monoterapii, tak v rámci kombinované terapie. V jedné z těchto studií byl hydroxychlorochin srovnáván se zidovudinem u pacientů infikovaných HIV a pacienti v obou skupinách měli po 16 týdnech snížené hladiny plazmatické HIV-1 RNA a sérového antigenu p24. Hladiny interleukinu-6 (zánětlivý cytokin spojený se zvýšeným rizikem mortality v kohortových studiích HIV) byly významně sníženy ve skupině s hydroxychlorochinem, ale ne ve skupině se zidovudinem.

Obvyklá minimální účinná dávka hydroxychlorochinu je 400 mg jednou denně (podávaná jako dvě 200 mg potahované tablety) podávaná perorálně. Toto je také dávka vybraná pro probíhající studii Medical Research Council zkoumající imunitní přínos hydroxychlorochinu u dosud neléčených pacientů, kteří nepotřebují zahájit léčbu antiretrovirovými léky. Hydroxychlorochin působí kumulativně a vyžaduje několik týdnů, než se projeví jeho příznivé účinky; u revmatického onemocnění by měla být léčba přerušena, pokud nedojde ke zlepšení do 6 měsíců. Na tomto základě se domníváme, že 3 měsíce jsou dostatečná doba k odhalení největšího zlepšení imunitní aktivace a 6 měsíců dostatečná doba k pozorování jakýchkoli přínosů, pokud k nim dojde. Maximální doporučená dávka hydroxychlorochinu je 6,5 mg/kg/den.