Idrossiclorochina per i responder CD4 discordanti in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) (SSAT039)

Gli studi che esplorano i cambiamenti negli antiretrovirali o l'aggiunta di antiretrovirali da nuove classi in pazienti con risposta immunitaria discordante alla HAART soppressiva hanno, in generale, prodotto risultati deludenti.

L'aggiunta dell'antiretrovirale maraviroc (un antagonista del CCR5) in pazienti che erano stati in HAART soppressiva per almeno un anno ma con una conta dei CD4 inferiore a 250 (e non in aumento) non ha prodotto alcun miglioramento della conta dei CD4 in 6 soggetti dopo circa 5 mesi .

Un piccolo studio che ha valutato il beneficio del passaggio a lopinavir/ritonavir (prevalentemente dalla terapia a base di NNRTI) ha mostrato un miglioramento significativo nella conta delle cellule CD4 con una riduzione dell'apoptosi cellulare a 6 mesi. Tuttavia, mancano dati per altri passaggi e lopinavir/ritonavir potrebbe non essere un'opzione di passaggio preferita a causa della tollerabilità gastrointestinale e di un aumentato rischio di infarto del miocardio nelle analisi di coorte.

L'infezione cronica da HIV è caratterizzata dalla graduale perdita di cellule T CD4 mediante meccanismi diretti (morte CD4 mediata da virus) e indiretti. L'aumento dell'attivazione immunitaria è un meccanismo indiretto che è fondamentale per la perdita di cellule T CD4. Negli studi osservazionali, il livello di attivazione immunitaria è associato al tasso di declino del CD4 e nei pazienti che assumono terapia antiretrovirale (con o senza soppressione virale completa) l'entità del recupero del CD4 è associata al grado di attivazione immunitaria.

È stato anche dimostrato che l'attivazione immunitaria è correlata alla progressione della malattia e alla sopravvivenza. Le cause dell'attivazione immunitaria generalizzata nell'HIV non sono completamente comprese, ma potrebbero essere correlate a nef o gp120.

L'idrossiclorochina [Plaquanil®] è autorizzata a trattare l'artrite reumatoide e altre condizioni infiammatorie; è correlato alla clorochina antimalarica.

L'idrossiclorochina e la clorochina sono state a lungo utilizzate come terapie immunomodulatorie per i disturbi mediati dalle cellule T. Gli esatti meccanismi dell'idrossiclorochina non sono completamente compresi, ma l'agente sembra influenzare la proliferazione e la segnalazione delle cellule T. L'idrossiclorochina inibisce anche le risposte proliferative delle cellule T e la produzione delle citochine pro-infiammatorie IL-1 e IL-6.

È stato dimostrato che l'idrossiclorochina e la clorochina inibiscono la replicazione dell'HIV, indipendentemente dal clade virale o dal tropismo del co-recettore, e promuovono la protezione immunitaria CD4.

Sono stati segnalati tre piccoli studi clinici sull'idrossiclorochina in pazienti con infezione da HIV. L'idrossiclorochina è stata associata a riduzioni da piccole a modeste della carica virale sia come monoterapia che come parte della terapia di combinazione. In uno di questi studi, l'idrossiclorochina è stata confrontata con la zidovudina in pazienti con infezione da HIV e i pazienti di entrambi i gruppi avevano livelli ridotti di HIV-1 RNA plasmatico e di antigene sierico p24 dopo 16 settimane. I livelli di interleuchina-6 (una citochina infiammatoria associata ad un aumentato rischio di mortalità negli studi di coorte sull'HIV) erano significativamente ridotti nel gruppo idrossiclorochina ma non nel gruppo zidovudina.

La dose efficace minima abituale di idrossiclorochina è di 400 mg una volta al giorno (somministrati come due compresse rivestite con film da 200 mg) per via orale. Questa è anche la dose selezionata per uno studio in corso del Medical Research Council che indaga sui benefici immunitari dell'idrossiclorochina nei pazienti naive al trattamento che non necessitano di iniziare gli antiretrovirali. L'idrossiclorochina ha un'azione cumulativa e richiede diverse settimane per esercitare i suoi effetti benefici; per la malattia reumatica, il trattamento deve essere interrotto se non vi è alcun miglioramento entro 6 mesi. Su questa base riteniamo che 3 mesi siano un tempo sufficiente per rilevare la maggior parte dei miglioramenti nell'attivazione immunitaria e 6 mesi un tempo sufficiente per osservare eventuali benefici se si verificano. La dose massima raccomandata di idrossiclorochina è di 6,5 mg/kg/die.