Aldesleukin s nebo bez Ziv-Afliberceptu při léčbě pacientů s melanomem stadia III-IV, který nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický melanom (zahrnuje American Joint Committee on Cancer [AJCC] stadium IV nebo pokročilé/inoperabilní stadium III; zahrnuje také pacienty s anamnézou nižšího stadia melanomu a následným rekurentním metastatickým onemocněním, které je buď lokálně/regionálně pokročilé /inoperabilní onemocnění nebo vzdálené metastázy)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) jako > 10 mm pomocí počítačové tomografie (CT) nebo klinicky (musí být měřitelné posuvným měřítkem) podle do RECIST verze 1.1
• Během 4 týdnů před zařazením musí být u pacientů bez mozkových metastáz pomocí CT/magnetické rezonance (MRI) s kontrastem; pokud je známo, že má předchozí mozkové metastázy, nesmí mít známky aktivního onemocnění mozku po definitivní terapii (chirurgii, radiační terapii nebo stereotaktické radiochirurgii) při dvou po sobě jdoucích vyšetřeních MRI s odstupem alespoň 3 měsíců (z nichž jedno je =< 4 týdny před zahájení studie léků)
• Pacient může být léčba naivní; jsou však povoleny až dva předchozí režimy pro metastatický melanom; předchozí adjuvantní interferon (IFN)-alfa je povolen; žádná předchozí léčba bevacizumabem, afliberceptem nebo interleukinem-2 (IL-2)
• Pacienti nesmí během předchozích 4 týdnů podstoupit systémovou terapii nebo radioterapii; pacienti se museli zotavit z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• Pacienti musí být alespoň 4 týdny po velkém chirurgickém zákroku a musí se plně zotavit z jakýchkoli účinků operace a nesmí mít významnou detekovatelnou infekci
• U pacientů, kteří dříve podstoupili anticytotoxickou terapii T-lymfocytárním antigenem (CTLA)4 monoklonální protilátkou (ipilimumab nebo tremelimumab), existuje při léčbě IL-2 riziko perforace střeva; proto u těchto pacientů, kteří mají v anamnéze kolitidu nebo průjem během terapie monoklonálními protilátkami anti-CTLA4, by měli mít formální vyšetření gastroenterologem a před zahájením IL-2 by měla být zvážena kolonoskopie, aby se prokázala nepřítomnost aktivního střevního zánětu terapie podle tohoto protokolu
• Očekávaná délka života delší než 3 měsíce podle názoru vyšetřovatele
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (Karnofsky > 70 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin do 1,5 x ústavní horní hranice normálu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v rámci 1,5násobku ústavní horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinou kreatininu nad ústavní normou
• Protein v moči by měl být vyšetřen analýzou moči na poměr proteinu a kreatininu v moči (UPCR); pro UPCR > 1 by měla být získána bílkovina v moči za 24 hodin a hladina by měla být < 500 mg

• Pacienti užívající plnou dávku antikoagulancií (např. warfarin) s mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) protrombinového času (PT) > 1,5 jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna obě následující kritéria:

  • Pacient má INR v rozmezí (obvykle mezi 2 a 3) při stabilní dávce perorálního antikoagulancia nebo při stabilní dávce nízkomolekulárního heparinu
  • Pacient nemá žádné aktivní krvácení nebo patologický stav, který by s sebou nesl vysoké riziko krvácení (např. nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy)
• Objem usilovného výdechu (FEV) 1 > 2,0 litru nebo > 75 % předpokládaného pro výšku a věk (test funkce plic [PFT] je vyžadován u pacientů starších 50 let nebo s významnou plicní nebo kuřáckou anamnézou)

• Žádné známky městnavého srdečního selhání, příznaky onemocnění koronárních tepen, infarkt myokardu méně než 6 měsíců před vstupem, závažné srdeční arytmie nebo nestabilní angina pectoris

  • U pacientů starších 40 let nebo u pacientů, kteří prodělali infarkt myokardu více než 6 měsíců před vstupem do studie nebo kteří mají významnou srdeční rodinnou anamnézu (onemocnění koronárních tepen [CAD] nebo závažné arytmie), se bude vyžadovat, aby měli negativní nebo nízkou pravděpodobnost srdečního stresu test (například thaliový zátěžový test, zátěžový multi-gated akviziční sken [MUGA], zátěžová echokardiografie [echo] nebo zátěžový zátěžový test) na srdeční ischemii během 8 týdnů před registrací
  • U všech pacientů by měl být na začátku proveden echokardiogram; ejekční frakce (EF) ze základního echokardiogramu musí být v rámci ústavních limitů normálu, jak stanoví odečítací kardiolog; pokud základní srdeční zátěžový test zahrnuje echokardiogram, nebude nutné jej opakovat na začátku
• Žádná anamnéza cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorních ischemických ataků během posledních 6 měsíců
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a alespoň 6 měsíců po ukončení studijní terapie; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Ženy by neměly kojit a pokud jsou v plodném věku, měly by mít negativní těhotenský test (test beta-lidského choriového gonadotropinu [b-HCG]; sérum nebo moč, minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky b-HCG) v rozmezí dva týdny registrace do studia
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti s mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni s výjimkou výše uvedených případů
• Pacienti se známou přecitlivělostí na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky a pacienti s anamnézou alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako jiná činidla použitá ve studii
• Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů léčby

• Pacienti s následujícími invazivními postupy:

  • Velké chirurgické zákroky, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem terapie
  • Předvídání potřeby velkých chirurgických zákroků v průběhu studie
  • Drobné chirurgické zákroky, aspirace tenkou jehlou nebo biopsie jádra během 7 dnů před 1. dnem léčby; umístění centrálního žilního katétru je povoleno dokončit 7 nebo více dní před 1. dnem terapie; periferně zavedený centrální katétr (periferně zavedený centrální katétr [PICC] nebo vedení PIC) však lze zavést kdykoli před nebo během léčby

• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním:

  • Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka v anamnéze během posledních 6 měsíců
  • Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako krevní tlak > 150/100 mm Hg nebo systolický krevní tlak (BP) > 180 mm Hg, pokud je diastolický krevní tlak < 90 mm Hg, při nejméně 2 opakovaných stanoveních v různých dnech během posledních 3 měsíců
  • Infarkt myokardu, bypass koronární artérie (CABG) nebo nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců
  • Městnavé srdeční selhání stupně III nebo vyšší podle New York Heart Association, závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu, nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců
  • Klinicky významné onemocnění periferních cév během posledních 6 měsíců
  • Plicní embolie, hluboká žilní trombóza (DVT) nebo jiná tromboembolická příhoda během posledních 6 měsíců
• Anamnéza nádorového nebo jiného závažného krvácení, krvácivá diatéza nebo základní koagulopatie
• PT INR > 1,5, pokud pacient neužíval plnou dávku warfarinu
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří mají jiné současné malignity, nejsou způsobilí; pacienti s jinými malignitami jsou způsobilí, pokud byli nepřetržitě bez onemocnění po dobu > 5 let před dobou randomizace; pacienti s předchozí anamnézou jakékoli rakoviny in situ, lobulárního karcinomu prsu in situ, rakoviny děložního čípku in situ, atypické melanocytární hyperplazie nebo melanomu in situ jsou způsobilí; pacienti s předchozí anamnézou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže jsou způsobilí; vhodní jsou pacienti, kteří měli více primárních melanomů

• Pacienti nesmí mít autoimunitní poruchy nebo stavy imunosuprese, které vyžadují současnou pokračující léčbu systémovými kortikosteroidy (nebo jinými systémovými imunosupresivy), včetně perorálních steroidů (tj. prednison, dexamethason) nebo nepřetržité používání topických steroidních krémů nebo mastí nebo oftalmologických steroidů nebo steroidních inhalátorů

  • Pokud pacient užíval steroidy, musí od poslední dávky uplynout alespoň 2 týdny