Aldesleukin met of zonder Ziv-Aflibercept bij de behandeling van patiënten met stadium III-IV melanoom dat niet operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd melanoom hebben (inclusief American Joint Committee on Cancer [AJCC] stadium IV of gevorderd/inoperabel stadium III; omvat ook patiënten met een voorgeschiedenis van melanoom in een lager stadium en daaropvolgende recidiverende gemetastaseerde ziekte die plaatselijk/regionaal gevorderd is /niet-operabele ziekte of metastasen op afstand)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als > 10 mm met computertomografie (CT)-scan of klinisch (moet meetbaar zijn met schuifmaten) volgens naar RECIST versie 1.1
• Patiënten moeten vrij zijn van hersenmetastasen door contrastversterkte CT/magnetic resonance imaging (MRI)-scans binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving; als bekend is dat ze eerdere hersenmetastasen hebben, mag er geen bewijs zijn van actieve hersenziekte na definitieve therapie (chirurgie, bestralingstherapie of stereotactische radiochirurgie) bij twee opeenvolgende MRI-evaluaties met een tussenpoos van ten minste 3 maanden (waarvan één = < 4 weken voorafgaand aan het starten van de studiegeneesmiddelen)
• Een patiënt kan behandelingsnaïef zijn; maximaal twee eerdere regimes voor gemetastaseerd melanoom zijn echter toegestaan; voorafgaand adjuvans interferon (IFN)-alfa is toegestaan; geen eerdere therapie met bevacizumab, aflibercept of interleukine-2 (IL-2)
• Patiënten mogen in de voorgaande 4 weken geen systemische therapie of radiotherapie hebben gekregen; patiënten moeten hersteld zijn van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Patiënten moeten ten minste 4 weken verwijderd zijn van een grote operatie en volledig hersteld zijn van de gevolgen van de operatie, en vrij zijn van significant detecteerbare infectie
• Bij patiënten die eerder anti-cytotoxisch T-lymfocytenantigeen (CTLA)4-therapie met monoklonaal antilichaam (ipilimumab of tremelimumab) hebben gekregen, bestaat er een risico op darmperforatie bij IL-2-therapie; daarom moeten deze patiënten, als ze een voorgeschiedenis van colitis of diarree hebben tijdens anti-CTLA4 monoklonale antilichaamtherapie, een formele evaluatie door een gastro-enteroloog ondergaan en moet een colonoscopie worden overwogen om de afwezigheid van actieve darmontsteking aan te tonen voordat met IL-2 wordt begonnen therapie volgens dit protocol
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden naar de mening van de onderzoeker
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 (Karnofsky > 70%)
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine binnen 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine binnen 1,5 x institutionele bovengrens van normaal OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met een creatininespiegel boven de institutionele norm
• Urine-eiwit moet worden gescreend door middel van urineonderzoek op creatinine-ratio in de urine (UPCR); voor UPCR > 1 moet een 24-uurs urine-eiwit worden verkregen en moet het niveau < 500 mg zijn

• Patiënten die een volledige dosis anticoagulantia gebruiken (bijv. warfarine) met een protrombinetijd (PT) internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,5 komen in aanmerking op voorwaarde dat aan beide volgende criteria wordt voldaan:

  • De patiënt heeft een INR binnen het bereik (meestal tussen 2 en 3) op een stabiele dosis oraal anticoagulans of op een stabiele dosis laagmoleculaire heparine
  • De patiënt heeft geen actieve bloeding of pathologische aandoening die een hoog risico op bloeding met zich meebrengt (bijv. tumor met grote bloedvaten of bekende spataderen)
• Geforceerd expiratoir volume (FEV) 1 > 2,0 liter of > 75% van voorspeld voor lengte en leeftijd (longfunctietest [PFT's] zijn vereist voor patiënten ouder dan 50 jaar of met een significante long- of rookgeschiedenis)

• Geen bewijs van congestief hartfalen, symptomen van coronaire hartziekte, myocardinfarct minder dan 6 maanden voor binnenkomst, ernstige hartritmestoornissen of instabiele angina pectoris

  • Patiënten die ouder zijn dan 40 jaar of eerder een myocardinfarct hebben gehad langer dan 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie of een significante cardiale familiegeschiedenis hebben (coronaire hartziekte [CAD] of ernstige aritmieën) zullen een negatieve of lage waarschijnlijkheid cardiale stress moeten hebben test (bijvoorbeeld thalliumstresstest, stress multi-gated acquisitiescan [MUGA], stressechocardiografie [echo] of inspanningstest) op cardiale ischemie binnen 8 weken voorafgaand aan registratie
  • Bij alle patiënten moet bij aanvang een echocardiogram worden gemaakt; ejectiefractie (EF) van basisechocardiogram moet binnen de institutionele grenzen van normaal zijn zoals bepaald door de lezende cardioloog; als de baseline cardiale stresstest een echocardiogram bevat, hoeft dit bij baseline niet opnieuw te worden gedaan
• Geen voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanvallen in de afgelopen 6 maanden
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de studietherapie; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan deze studie deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven en moeten, als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, een negatieve zwangerschapstest hebben (beta-humaan choriongonadotrofine [b-HCG]-test; serum of urine, minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden b-HCG) binnen twee weken na registratie in de studie
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie, behalve zoals hierboven vermeld
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante menselijke antilichamen, en patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen na behandeling

• Patiënten met de volgende invasieve procedures:

  • Grote chirurgische ingrepen, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 therapie
  • Anticiperen op de noodzaak van grote chirurgische ingrepen in de loop van het onderzoek
  • Kleine chirurgische ingrepen, fijne naaldaspiraties of kernbiopten binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van de therapie; plaatsingen van centrale veneuze katheters mogen 7 of meer dagen vóór dag 1 van de therapie worden voltooid; perifeer ingebrachte centrale katheter (perifeer ingebrachte centrale katheter [PICC] of PIC-lijn) kan echter op elk moment voorafgaand aan of tijdens de therapie worden geplaatst

• Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen:

  • Geschiedenis van cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 6 maanden
  • Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als bloeddruk > 150/100 mm Hg of systolische bloeddruk (BP) > 180 mm Hg als diastolische bloeddruk < 90 mm Hg, op ten minste 2 herhaalde bepalingen op verschillende dagen in de afgelopen 3 maanden
  • Myocardinfarct, coronaire bypasstransplantaat (CABG) of onstabiele angina in de afgelopen 6 maanden
  • New York Heart Association graad III of hoger congestief hartfalen, ernstige hartritmestoornissen die medicatie vereisen, instabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden
  • Klinisch significante perifere vaatziekte in de afgelopen 6 maanden
  • Longembolie, diepe veneuze trombose (DVT) of andere trombo-embolische gebeurtenis in de afgelopen 6 maanden
• Geschiedenis van tumorgerelateerde of andere ernstige bloedingen, bloedingsdiathese of onderliggende coagulopathie
• PT INR > 1,5 tenzij de patiënt een volledige dosis warfarine gebruikt
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Patiënten met andere actuele maligniteiten komen niet in aanmerking; patiënten met andere maligniteiten komen in aanmerking als ze gedurende meer dan 5 jaar ononderbroken ziektevrij zijn geweest voorafgaand aan het moment van randomisatie; patiënten met een voorgeschiedenis op enig moment van in situ kanker, lobulair carcinoom van de borst in situ, baarmoederhalskanker in situ, atypische melanocytische hyperplasie of melanoom in situ komen in aanmerking; patiënten met een voorgeschiedenis van basaalcel- of plaveiselcelkanker komen in aanmerking; patiënten die meerdere primaire melanomen hebben gehad, komen in aanmerking

• Patiënten mogen geen auto-immuunziekten of aandoeningen van immunosuppressie hebben die momenteel lopende behandeling met systemische corticosteroïden (of andere systemische immunosuppressiva) vereisen, waaronder orale steroïden (d.w.z. prednison, dexamethason) of continu gebruik van lokale steroïde crèmes of zalven of oftalmologische steroïden of steroïde-inhalatoren

  • Als een patiënt steroïden heeft gebruikt, moeten er ten minste 2 weken zijn verstreken sinds de laatste dosis