Aldesleuchina con o senza Ziv-Aflibercept nel trattamento di pazienti con melanoma in stadio III-IV che non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un melanoma metastatico confermato istologicamente o citologicamente (include stadio IV dell'American Joint Committee on Cancer [AJCC] o stadio III avanzato/inoperabile; include anche pazienti con una storia di melanoma in stadio inferiore e successiva malattia metastatica ricorrente localmente/regionale avanzata /malattia inoperabile o metastasi a distanza)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come > 10 mm con tomografia computerizzata (TC) o clinicamente (deve essere misurabile con calibri) secondo a RECIST versione 1.1
• I pazienti devono essere liberi da metastasi cerebrali mediante scansioni TC/risonanza magnetica (MRI) con mezzo di contrasto entro 4 settimane prima dell'arruolamento; se noto per avere precedenti metastasi cerebrali, non deve avere evidenza di malattia cerebrale attiva dopo la terapia definitiva (chirurgia, radioterapia o radiochirurgia stereotassica) su due successive valutazioni MRI a distanza di almeno 3 mesi (una delle quali è =< 4 settimane prima di iniziare i farmaci dello studio)
• Un paziente può essere naïve al trattamento; tuttavia, sono consentiti fino a due regimi precedenti per il melanoma metastatico; è consentito il precedente interferone adiuvante (IFN)-alfa; nessuna precedente terapia con bevacizumab, aflibercept o interleuchina-2 (IL-2)
• I pazienti non devono aver ricevuto terapia sistemica o radioterapia nelle 4 settimane precedenti; i pazienti devono essersi ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• I pazienti devono essere trascorsi almeno 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore e devono essersi completamente ripresi da qualsiasi effetto dell'intervento chirurgico ed essere privi di infezioni rilevabili significative
• Per i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali contro l'antigene T linfocitario citotossico (CTLA)4 (ipilimumab o tremelimumab), esiste il rischio di perforazione intestinale con la terapia con IL-2; pertanto, per questi pazienti se hanno una storia di colite o diarrea durante la terapia con anticorpi monoclonali anti-CTLA4, dovrebbero sottoporsi a una valutazione formale da parte di un gastroenterologo e dovrebbe essere presa in considerazione una colonscopia per dimostrare l'assenza di infiammazione intestinale attiva prima di iniziare l'IL-2 terapia su questo protocollo
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi secondo il parere dello sperimentatore
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1 (Karnofsky > 70%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Le proteine ​​urinarie devono essere valutate mediante analisi delle urine per il rapporto della creatinina proteica urinaria (UPCR); per UPCR > 1, deve essere ottenuta una proteina urinaria delle 24 ore e il livello deve essere < 500 mg

• I pazienti che assumono anticoagulanti a dose piena (ad es. warfarin) con rapporto internazionale normalizzato (INR) del tempo di protrombina (PT) > 1,5 sono idonei a condizione che siano soddisfatti entrambi i seguenti criteri:

  • Il paziente ha un INR compreso nell'intervallo (di solito tra 2 e 3) con una dose stabile di anticoagulante orale o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare
  • Il paziente non ha sanguinamento attivo o condizione patologica che comporti un alto rischio di sanguinamento (ad es. tumore che coinvolge grandi vasi o varici note)
• Volume espiratorio forzato (FEV1) 1 > 2,0 litri o > 75% del previsto per altezza ed età (i test di funzionalità polmonare [PFT] sono richiesti per i pazienti di età superiore a 50 anni o con significativa storia polmonare o di fumo)

• Nessuna evidenza di insufficienza cardiaca congestizia, sintomi di malattia coronarica, infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'ingresso, aritmie cardiache gravi o angina instabile

  • I pazienti che hanno più di 40 anni o hanno avuto un precedente infarto miocardico superiore a 6 mesi prima dell'ingresso nello studio o hanno una storia familiare cardiaca significativa (malattia coronarica [CAD] o aritmie gravi) dovranno avere uno stress cardiaco negativo o bassa probabilità test (ad esempio, test da sforzo al tallio, scansione di acquisizione multi-gate da stress [MUGA], ecocardiografia da stress [eco] o test da sforzo da sforzo) per ischemia cardiaca entro 8 settimane prima della registrazione
  • Un ecocardiogramma deve essere eseguito al basale in tutti i pazienti; la frazione di eiezione (EF) dall'ecocardiogramma basale deve rientrare nei limiti istituzionali del normale come determinato dal cardiologo della lettura; se lo stress test cardiaco al basale include un ecocardiogramma, non sarà necessario ripeterlo al basale
• Nessuna storia di accidente cerebrovascolare o attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Le donne non devono allattare e, se in età fertile, devono avere un test di gravidanza negativo (test della beta-gonadotropina corionica umana [b-HCG]; siero o urina, sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di b-HCG) entro due settimane di iscrizione allo studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali devono essere esclusi da questo studio clinico, ad eccezione di quanto indicato sopra
• Pazienti con nota ipersensibilità ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti e pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad altri agenti utilizzati nello studio
• Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni dal trattamento

• Pazienti con le seguenti procedure invasive:

  • Interventi chirurgici maggiori, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della terapia del giorno 1
  • Previsione della necessità di interventi chirurgici importanti durante il corso dello studio
  • Interventi chirurgici minori, aspirazioni con ago sottile o biopsie del nucleo entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia; i posizionamenti del catetere venoso centrale possono essere completati 7 o più giorni prima del giorno 1 della terapia; tuttavia, il catetere centrale inserito perifericamente (catetere centrale inserito perifericamente [PICC] o linea PIC) può essere posizionato in qualsiasi momento prima o durante la terapia

• Pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare clinicamente significativa:

  • Storia di accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi
  • Ipertensione non controllata, definita come pressione arteriosa > 150/100 mm Hg o pressione arteriosa sistolica (PA) > 180 mm Hg se pressione arteriosa diastolica < 90 mm Hg, in almeno 2 misurazioni ripetute in giorni separati negli ultimi 3 mesi
  • Infarto del miocardio, bypass coronarico (CABG) o angina instabile negli ultimi 6 mesi
  • Insufficienza cardiaca congestizia di grado III o superiore secondo la New York Heart Association, grave aritmia cardiaca che richiede farmaci, angina pectoris instabile negli ultimi 6 mesi
  • Malattia vascolare periferica clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi
  • Embolia polmonare, trombosi venosa profonda (TVP) o altro evento tromboembolico negli ultimi 6 mesi
• Storia di emorragia correlata al tumore o altra grave emorragia, diatesi emorragica o coagulopatia sottostante
• PT INR > 1,5 a meno che il paziente non sia in trattamento con warfarin a dose piena
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• I pazienti che hanno altri tumori maligni in corso non sono ammissibili; i pazienti con altri tumori maligni sono eleggibili se sono stati continuamente liberi da malattia per > 5 anni prima del momento della randomizzazione; sono ammissibili i pazienti con precedente storia in qualsiasi momento di qualsiasi cancro in situ, carcinoma lobulare della mammella in situ, cancro cervicale in situ, iperplasia melanocitica atipica o melanoma in situ; sono ammissibili i pazienti con una precedente storia di carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose; i pazienti che hanno avuto più melanomi primari sono ammissibili

• I pazienti non devono avere disturbi autoimmuni o condizioni di immunosoppressione che richiedano un trattamento in corso con corticosteroidi sistemici (o altri immunosoppressori sistemici), inclusi steroidi orali (ad es.

  • Se un paziente stava assumendo steroidi, devono essere trascorse almeno 2 settimane dall'ultima dose