Aldesleukin mit oder ohne Ziv-Aflibercept bei der Behandlung von Patienten mit Melanomen im Stadium III-IV, die durch eine Operation nicht entfernt werden können

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes Melanom haben (einschließlich Stadium IV oder fortgeschrittenes/inoperables Stadium III des American Joint Committee on Cancer [AJCC); dazu gehören auch Patienten mit einer Vorgeschichte von Melanomen im unteren Stadium und anschließender wiederkehrender metastasierender Erkrankung, die entweder lokal/regional fortgeschritten ist /inoperable Erkrankung oder Fernmetastasen)
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit einer Computertomographie (CT) oder klinisch (muss mit Messschiebern messbar sein) als > 10 mm genau gemessen werden kann nach RECIST Version 1.1
• Die Patienten müssen innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme durch kontrastmittelverstärkte CT/Magnetresonanztomographie (MRT) frei von Hirnmetastasen sein; Wenn bekannt ist, dass frühere Hirnmetastasen vorliegen, dürfen nach der endgültigen Therapie (Operation, Strahlentherapie oder stereotaktische Radiochirurgie) bei zwei aufeinanderfolgenden MRT-Untersuchungen im Abstand von mindestens 3 Monaten (eine davon < 4 Wochen davor) keine Anzeichen einer aktiven Hirnerkrankung vorliegen Beginn der Studienmedikamente)
• Ein Patient kann behandlungsnaiv sein; jedoch sind bis zu zwei vorherige Therapien für metastasiertes Melanom zulässig; vorheriges adjuvantes Interferon (IFN)-alpha ist erlaubt; keine vorherige Therapie mit Bevacizumab, Aflibercept oder Interleukin-2 (IL-2)
• Die Patienten dürfen in den letzten 4 Wochen keine systemische Therapie oder Strahlentherapie erhalten haben; Die Patienten müssen sich von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die durch die Verabreichung von Arzneimitteln vor mehr als 4 Wochen verursacht wurden
• Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen von einer größeren Operation entfernt sein, sich vollständig von den Auswirkungen der Operation erholt haben und frei von signifikanten nachweisbaren Infektionen sein
• Bei Patienten, die zuvor eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern gegen das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen (CTLA)4 (Ipilimumab oder Tremelimumab) erhalten haben, besteht bei einer IL-2-Therapie das Risiko einer Darmperforation; Wenn bei diesen Patienten während der Therapie mit monoklonalen Anti-CTLA4-Antikörpern Kolitis oder Durchfall in der Vorgeschichte aufgetreten ist, sollte daher eine formelle Untersuchung durch einen Gastroenterologen erfolgen und eine Koloskopie sollte in Betracht gezogen werden, um das Fehlen einer aktiven Darmentzündung vor Beginn der IL-2-Therapie nachzuweisen Therapie nach diesem Protokoll
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten nach Meinung des Untersuchers
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 (Karnofsky > 70 %)
• Leukozyten >= 3.000/mcL
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL
• Thrombozyten >= 100.000/mcL
• Gesamtbilirubin innerhalb der 1,5-fachen institutionellen Obergrenze des Normalwerts
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin innerhalb der 1,5-fachen institutionellen Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit einem Kreatininspiegel über dem institutionellen Normalwert
• Urinprotein sollte durch Urinanalyse auf Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) untersucht werden; für UPCR > 1 sollte ein 24-Stunden-Urinprotein ermittelt werden und der Wert < 500 mg betragen

• Patienten, die Antikoagulanzien in voller Dosis (z. B. Warfarin) mit einem internationalen normalisierten Verhältnis (INR) der Prothrombinzeit (PT) > 1,5 einnehmen, sind berechtigt, sofern beide der folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Der Patient hat einen INR-Wert im Bereich (normalerweise zwischen 2 und 3) bei einer stabilen Dosis eines oralen Antikoagulans oder einer stabilen Dosis eines Heparins mit niedrigem Molekulargewicht
  • Der Patient hat keine aktive Blutung oder einen pathologischen Zustand, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannte Varizen).
• Forciertes Exspirationsvolumen (FEV) 1 > 2,0 Liter oder > 75 % des für Größe und Alter vorhergesagten Werts (Lungenfunktionstests [PFTs] sind für Patienten über 50 Jahre oder mit erheblichen Lungen- oder Raucheranamnesen erforderlich)

• Keine Hinweise auf Herzinsuffizienz, Symptome einer koronaren Herzkrankheit, Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor der Einreise, schwere Herzrhythmusstörungen oder instabile Angina pectoris

  • Bei Patienten, die über 40 Jahre alt sind oder vor mehr als 6 Monaten vor Studienbeginn einen Myokardinfarkt erlitten haben oder bei denen in der Familie eine signifikante Herzerkrankung vorkommt (koronare Herzkrankheit [KHK] oder schwere Herzrhythmusstörungen), muss eine negative Herzbelastung oder eine geringe Wahrscheinlichkeit für eine kardiale Belastung vorliegen Test (z. B. Thallium-Stresstest, Stress-Multi-Gated-Acquisition-Scan [MUGA], Stress-Echokardiographie [Echo] oder Belastungsstresstest) auf Herzischämie innerhalb von 8 Wochen vor der Registrierung
  • Bei allen Patienten sollte zu Studienbeginn ein Echokardiogramm durchgeführt werden; Die Ejektionsfraktion (EF) aus dem Basis-Echokardiogramm muss innerhalb der institutionellen Grenzen des Normalwerts liegen, wie vom befundenden Kardiologen festgelegt. Wenn der kardiale Belastungstest zu Studienbeginn ein Echokardiogramm umfasst, muss dies zu Studienbeginn nicht noch einmal durchgeführt werden
• Keine Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder vorübergehender ischämischer Anfälle innerhalb der letzten 6 Monate
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studientherapie einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Frauen sollten nicht stillen und im gebärfähigen Alter einen negativen Schwangerschaftstest (Test auf beta-humanes Choriongonadotropin [b-HCG]; Serum oder Urin, Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente Einheiten von b-HCG) vorweisen zweiwöchige Registrierung in der Studie
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Arzneimitteln erholt haben, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden
• Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate
• Patienten mit Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, außer in den oben genannten Fällen
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper sowie Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Anamnese einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 28 Tagen nach der Behandlung

• Patienten mit folgenden invasiven Eingriffen:

  • Größere chirurgische Eingriffe, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Therapie am ersten Tag
  • Vorwegnahme der Notwendigkeit größerer chirurgischer Eingriffe im Verlauf der Studie
  • Kleinere chirurgische Eingriffe, Feinnadelpunktionen oder Kernbiopsien innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Therapie; Die Platzierung zentralvenöser Katheter darf 7 oder mehr Tage vor dem ersten Tag der Therapie abgeschlossen sein. Allerdings kann jederzeit vor oder während der Therapie ein peripher eingeführter Zentralkatheter (peripher eingeführter Zentralkatheter [PICC] oder PIC-Leitung) platziert werden

• Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankung:

  • Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke innerhalb der letzten 6 Monate
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als Blutdruck > 150/100 mm Hg oder systolischer Blutdruck (BP) > 180 mm Hg, wenn der diastolische Blutdruck < 90 mm Hg, bei mindestens 2 wiederholten Bestimmungen an verschiedenen Tagen innerhalb der letzten 3 Monate
  • Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate
  • Herzinsuffizienz Grad III oder höher der New York Heart Association, schwere Herzrhythmusstörung, die Medikamente erfordert, instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate
  • Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate
  • Lungenembolie, tiefe Venenthrombose (TVT) oder andere thromboembolische Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate
• Vorgeschichte von tumorbedingten oder anderen schwerwiegenden Blutungen, Blutungsdiathesen oder zugrunde liegender Koagulopathie
• PT INR > 1,5, es sei denn, der Patient erhält Warfarin in voller Dosis
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit anderen aktuellen bösartigen Erkrankungen sind nicht teilnahmeberechtigt; Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie vor dem Zeitpunkt der Randomisierung länger als 5 Jahre ununterbrochen krankheitsfrei waren; Patienten, bei denen in der Vorgeschichte zu irgendeinem Zeitpunkt In-situ-Krebs, lobuläres Karzinom der Brust in situ, Gebärmutterhalskrebs in situ, atypische melanozytäre Hyperplasie oder Melanoma in situ aufgetreten sind, sind berechtigt; Patienten mit einer Vorgeschichte von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut sind teilnahmeberechtigt; Patienten, die mehrere primäre Melanome hatten, sind berechtigt

• Die Patienten dürfen keine Autoimmunerkrankungen oder Immunsuppressionszustände haben, die eine laufende Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (oder anderen systemischen Immunsuppressiva), einschließlich oraler Steroide (z. B. Prednison, Dexamethason), oder die kontinuierliche Anwendung topischer Steroidcremes oder -salben oder ophthalmologischer Steroide oder Steroidinhalatoren erfordern

  • Wenn ein Patient Steroide eingenommen hat, müssen seit der letzten Dosis mindestens 2 Wochen vergangen sein