Aldesleukin con o sin Ziv-Aflibercept en el tratamiento de pacientes con melanoma en estadio III-IV que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener melanoma metastásico confirmado histológica o citológicamente (incluye estadio IV del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer [AJCC] o estadio III avanzado/inoperable; también incluye pacientes con antecedentes de melanoma en estadio inferior y enfermedad metastásica recurrente subsiguiente que es local o regionalmente avanzada). /enfermedad inoperable o metástasis a distancia)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como > 10 mm con tomografía computarizada (TC) o clínicamente (debe ser medible con calibradores) según a RECIST versión 1.1
• Los pacientes deben estar libres de metástasis cerebrales mediante tomografía computarizada/resonancia magnética (RM) con contraste dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción; si se sabe que tiene metástasis cerebrales previas, no debe tener evidencia de enfermedad cerebral activa después de la terapia definitiva (cirugía, radioterapia o radiocirugía estereotáctica) en dos evaluaciones de resonancia magnética sucesivas con al menos 3 meses de diferencia (una de las cuales es = < 4 semanas antes de la iniciar los medicamentos del estudio)
• Un paciente puede ser ingenuo al tratamiento; sin embargo, se permiten hasta dos regímenes previos para el melanoma metastásico; se permite interferón (IFN)-alfa adyuvante previo; sin tratamiento previo con bevacizumab, aflibercept o interleucina-2 (IL-2)
• Los pacientes no deben haber recibido terapia sistémica o radioterapia en las 4 semanas anteriores; los pacientes deben haberse recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Los pacientes deben tener al menos 4 semanas de una cirugía mayor y haberse recuperado completamente de cualquier efecto de la cirugía, y estar libres de infecciones detectables significativas.
• Para los pacientes que han recibido una terapia anterior con anticuerpos monoclonales anti-antígeno de linfocitos T citotóxicos (CTLA)4 (ipilimumab o tremelimumab), existe el riesgo de perforación intestinal con la terapia con IL-2; por lo tanto, para estos pacientes, si tienen antecedentes de colitis o diarrea durante la terapia con anticuerpos monoclonales anti-CTLA4, deben someterse a una evaluación formal por parte de un gastroenterólogo y se debe considerar una colonoscopia para demostrar la ausencia de inflamación intestinal activa antes de iniciar IL-2. terapia en este protocolo
• Esperanza de vida de más de 3 meses en opinión del investigador
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1 (Karnofsky > 70%)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de 1,5 x límite superior institucional de lo normal
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de 1,5 x límite superior institucional de lo normal O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 para pacientes con nivel de creatinina por encima del normal institucional
• La proteína en la orina debe examinarse mediante un análisis de orina para determinar el índice de creatinina y proteína en la orina (UPCR); para UPCR > 1, se debe obtener una proteína en orina de 24 horas y el nivel debe ser < 500 mg

• Los pacientes que reciben dosis completas de anticoagulantes (p. ej., warfarina) con tiempo de protrombina (TP) índice internacional normalizado (INR) > 1,5 son elegibles siempre que se cumplan los dos criterios siguientes:

  • El paciente tiene un INR dentro del rango (generalmente entre 2 y 3) con una dosis estable de anticoagulante oral o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular
  • El paciente no tiene sangrado activo o condición patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado (p. ej., tumor que afecta a los vasos principales o várices conocidas)
• Volumen espiratorio forzado (FEV) 1 > 2,0 litros o > 75 % del valor previsto para la altura y la edad (se requieren pruebas de función pulmonar [PFT] para pacientes mayores de 50 años o con antecedentes pulmonares o de tabaquismo significativos)

• Sin evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva, síntomas de enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio menos de 6 meses antes del ingreso, arritmias cardíacas graves o angina inestable

  • Los pacientes mayores de 40 años o que hayan tenido un infarto de miocardio anterior a más de 6 meses antes del ingreso al estudio o que tengan antecedentes familiares cardíacos significativos (enfermedad de las arterias coronarias [EAC] o arritmias graves) deberán tener un estrés cardíaco negativo o de baja probabilidad. prueba (por ejemplo, prueba de esfuerzo con talio, exploración de adquisición multigated de estrés [MUGA], ecocardiografía de estrés [eco] o prueba de esfuerzo con ejercicio) para la isquemia cardíaca dentro de las 8 semanas anteriores al registro
  • Se debe realizar un ecocardiograma al inicio del estudio en todos los pacientes; la fracción de eyección (FE) del ecocardiograma de referencia debe estar dentro de los límites institucionales de lo normal según lo determine el cardiólogo lector; si la prueba de esfuerzo cardíaco inicial incorpora un ecocardiograma, no será necesario volver a realizarla al inicio del estudio
• Sin antecedentes de accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de completar la terapia del estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Las mujeres no deben estar lactando y, si están en edad fértil, deben tener una prueba de embarazo negativa (prueba de gonadotropina coriónica humana beta [b-HCG]; suero u orina, sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de b-HCG) dentro de dos semanas de registro en el estudio
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales deben ser excluidos de este ensayo clínico, excepto como se indicó anteriormente.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes, y pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a otros agentes utilizados en el estudio.
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves o que no cicatrizan
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días de tratamiento

• Pacientes con los siguientes procedimientos invasivos:

  • Procedimientos quirúrgicos mayores, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al día 1 de terapia
  • Anticipación de la necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el curso del estudio.
  • Procedimientos quirúrgicos menores, aspiraciones con aguja fina o biopsias centrales dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia; se permite que las colocaciones de catéteres venosos centrales se completen 7 o más días antes del día 1 de la terapia; sin embargo, el catéter central de inserción periférica (catéter central de inserción periférica [PICC] o línea PIC) se puede colocar en cualquier momento antes o durante la terapia

• Pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular clínicamente significativa:

  • Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses
  • Hipertensión no controlada, definida como presión arterial > 150/100 mm Hg o presión arterial sistólica (PA) > 180 mm Hg si la presión arterial diastólica < 90 mm Hg, en al menos 2 determinaciones repetidas en días separados en los últimos 3 meses
  • Infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) o angina inestable en los últimos 6 meses
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o mayor de la New York Heart Association, arritmia cardíaca grave que requiere medicación, angina de pecho inestable en los últimos 6 meses
  • Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa en los últimos 6 meses
  • Embolia pulmonar, trombosis venosa profunda (TVP) u otro evento tromboembólico en los últimos 6 meses
• Antecedentes de hemorragia relacionada con el tumor u otra hemorragia grave, diátesis hemorrágica o coagulopatía subyacente
• PT INR > 1,5 a menos que el paciente esté tomando warfarina a dosis completa
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Los pacientes que tienen otras neoplasias malignas actuales no son elegibles; los pacientes con otras neoplasias malignas son elegibles si han estado continuamente libres de enfermedad durante > 5 años antes del momento de la aleatorización; los pacientes con antecedentes en cualquier momento de cáncer in situ, carcinoma lobulillar de mama in situ, cáncer de cuello uterino in situ, hiperplasia melanocítica atípica o melanoma in situ son elegibles; los pacientes con antecedentes de cáncer de piel de células basales o de células escamosas son elegibles; los pacientes que han tenido múltiples melanomas primarios son elegibles

• Los pacientes no deben tener trastornos autoinmunes o condiciones de inmunosupresión que requieran un tratamiento continuo actual con corticosteroides sistémicos (u otros inmunosupresores sistémicos), incluidos los esteroides orales (es decir, prednisona, dexametasona) o el uso continuo de cremas o ungüentos esteroides tópicos o esteroides oftalmológicos o inhaladores de esteroides

  • Si un paciente había estado tomando esteroides, deben haber pasado al menos 2 semanas desde la última dosis.