Aldesleukin med eller uden Ziv-Aflibercept til behandling af patienter med trin III-IV melanom, der ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk melanom (inkluderer American Joint Committee on Cancer [AJCC] stadium IV eller fremskreden/inoperabelt stadium III; omfatter også patienter med en anamnese med lavere stadium melanom og efterfølgende tilbagevendende metastatisk sygdom, der enten er lokalt/regionalt fremskreden /inoperabel sygdom eller fjernmetastaser)
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som > 10 mm med computertomografi (CT) scanning eller klinisk (skal kunne måles med skydelære) iht. til RECIST version 1.1
• Patienter skal være fri for hjernemetastaser ved kontrastforstærkede CT/MRI-scanninger inden for 4 uger før indskrivning; hvis det vides at have tidligere hjernemetastaser, må det ikke have tegn på aktiv hjernesygdom efter definitiv terapi (kirurgi, strålebehandling eller stereotaktisk strålekirurgi) på to på hinanden følgende MR-evalueringer med mindst 3 måneders mellemrum (hvoraf den ene er =< 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesmedicinen)
• En patient kan være behandlingsnaiv; dog er op til to tidligere regimer for metastatisk melanom tilladt; tidligere adjuvans interferon (IFN)-alfa er tilladt; ingen tidligere behandling med bevacizumab, aflibercept eller interleukin-2 (IL-2)
• Patienter må ikke have modtaget systemisk terapi eller strålebehandling inden for de foregående 4 uger; patienter skal være kommet sig over bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Patienterne skal være mindst 4 uger efter en større operation og være helt restitueret efter eventuelle virkninger af operationen og være fri for betydelig påviselig infektion
• For patienter, der tidligere har modtaget anti-cytotoksisk T-lymfocytantigen (CTLA)4 monoklonalt antistofbehandling (ipilimumab eller tremelimumab), er der risiko for tarmperforering ved IL-2-behandling; for disse patienter, hvis de har en historie med colitis eller diarré under anti-CTLA4 monoklonalt antistofbehandling, bør de derfor have en formel evaluering af en gastroenterolog, og en koloskopi bør overvejes for at påvise fravær af aktiv tarmbetændelse, før IL-2 påbegyndes terapi på denne protokol
• Forventet levetid på mere end 3 måneder efter efterforskerens vurdering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 (Karnofsky > 70 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for 1,5 x institutionel øvre grænse for normal
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin inden for 1,5 x institutionel øvre grænse for normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveau over institutionel normal
• Urinprotein bør screenes ved urinanalyse for urinproteinkreatininforhold (UPCR); for UPCR > 1 skal der opnås et 24-timers urinprotein, og niveauet skal være < 500 mg

• Patienter på fulddosis antikoagulantia (f.eks. warfarin) med protrombintid (PT) international normalized ratio (INR) > 1,5 er kvalificerede, forudsat at begge følgende kriterier er opfyldt:

  • Patienten har en INR inden for området (normalt mellem 2 og 3) på en stabil dosis af oralt antikoagulant eller på en stabil dosis af lavmolekylært heparin
  • Patienten har ingen aktiv blødning eller patologisk tilstand, der medfører en høj risiko for blødning (f.eks. tumor, der involverer større kar eller kendte varicer)
• Forceret eksspiratorisk volumen (FEV) 1 > 2,0 liter eller > 75 % af forventet for højde og alder (lungefunktionstest [PFT'er] er påkrævet for patienter over 50 år eller med betydelig lunge- eller rygehistorie)

• Ingen tegn på kongestiv hjertesvigt, symptomer på koronararteriesygdom, myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før indrejse, alvorlige hjertearytmier eller ustabil angina

  • Patienter, der er over 40 år eller har haft tidligere myokardieinfarkt mere end 6 måneder før studiestart eller har en betydelig hjertefamiliehistorie (koronararteriesygdom [CAD] eller alvorlige arytmier) skal have en negativ eller lav sandsynlighed for hjertestress test (for eksempel thallium stresstest, stress multi-gated acquisition scan [MUGA], stress ekkokardiografi [ekko] eller træningsstress test) for hjerteiskæmi inden for 8 uger før registrering
  • Et ekkokardiogram bør udføres ved baseline hos alle patienter; ejektionsfraktion (EF) fra baseline ekkokardiogram skal være inden for de institutionelle grænser for normal som bestemt af læsekardiologen; hvis baseline-hjertestresstesten indeholder et ekkokardiogram, skal dette ikke gøres igen ved baseline
• Ingen historie med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmiske anfald inden for de seneste 6 måneder
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i mindst 6 måneder efter afslutning af studieterapi; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Kvinder bør ikke ammende og bør, hvis de er i den fødedygtige alder, have en negativ graviditetstest (beta-humant choriongonadotropin [b-HCG]-test; serum eller urin, minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af b-HCG) inden for to ugers registrering i undersøgelsen
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Patienter med hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg undtagen som nævnt ovenfor
• Patienter med kendt overfølsomhed over for kinesisk hamster-ovariecelleprodukter eller andre rekombinante humane antistoffer og patienter med en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som andre midler, der blev brugt i undersøgelsen
• Alvorlige eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage efter behandling

• Patienter med følgende invasive procedurer:

  • Større kirurgiske indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1 behandling
  • Forventning af behov for større kirurgiske indgreb i løbet af undersøgelsen
  • Mindre kirurgiske indgreb, aspirationer med små nåle eller kernebiopsier inden for 7 dage før dag 1 af behandlingen; centrale venekateterplaceringer tillades afsluttet 7 eller flere dage før dag 1 af terapien; dog kan perifert indsat centralt kateter (perifert indsat centralt kateter [PICC] eller PIC-linje) placeres på et hvilket som helst tidspunkt før eller under behandlingen

• Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom:

  • Anamnese med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 6 måneder
  • Ukontrolleret hypertension, defineret som blodtryk > 150/100 mm Hg eller systolisk blodtryk (BP) > 180 mm Hg, hvis diastolisk blodtryk < 90 mm Hg, ved mindst 2 gentagne bestemmelser på separate dage inden for de seneste 3 måneder
  • Myokardieinfarkt, koronararterie bypass graft (CABG) eller ustabil angina inden for de seneste 6 måneder
  • New York Heart Association grad III eller større kongestiv hjertesvigt, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin, ustabil angina pectoris inden for de seneste 6 måneder
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom inden for de seneste 6 måneder
  • Lungeemboli, dyb venetrombose (DVT) eller anden tromboembolisk hændelse inden for de seneste 6 måneder
• Anamnese med tumorrelateret eller anden alvorlig blødning, blødende diatese eller underliggende koagulopati
• PT INR > 1,5, medmindre patienten er på fulddosis warfarin
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Patienter, der har andre aktuelle maligniteter, er ikke kvalificerede; patienter med andre maligniteter er kvalificerede, hvis de har været kontinuerligt sygdomsfri i > 5 år forud for randomiseringstidspunktet; patienter med tidligere anamnese på et hvilket som helst tidspunkt af in situ cancer, lobular carcinom i brystet in situ, cervix cancer in situ, atypisk melanocytisk hyperplasi eller melanom in situ er kvalificerede; patienter med en tidligere historie med basalcelle- eller planocellulær hudkræft er berettiget; patienter, der har haft flere primære melanomer, er berettigede

• Patienter må ikke have autoimmune lidelser eller tilstande med immunsuppression, der kræver igangværende behandling med systemiske kortikosteroider (eller andre systemiske immunsuppressiva), herunder orale steroider (dvs. prednison, dexamethason) eller kontinuerlig brug af topiske steroidcremer eller -salver eller oftalmologiske steroider eller steroidinhalatorer

  • Hvis en patient havde taget steroider, skal der være gået mindst 2 uger siden sidste dosis