Aldesleucina com ou sem Ziv-Aflibercept no tratamento de pacientes com melanoma em estágio III-IV que não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter melanoma metastático confirmado histológica ou citologicamente (inclui American Joint Committee on Cancer [AJCC] estágio IV ou avançado/inoperável estágio III; também inclui pacientes com histórico de melanoma em estágio inferior e subsequente doença metastática recorrente que é local/regionalmente avançada /doença inoperável ou metástases distantes)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como > 10 mm com tomografia computadorizada (TC) ou clinicamente (deve ser mensurável com paquímetro) de acordo para RECIST versão 1.1
• Os pacientes devem estar livres de metástases cerebrais por tomografia computadorizada/ressonância magnética (RM) com contraste em até 4 semanas antes da inscrição; se conhecido por ter metástases cerebrais anteriores, não deve haver evidência de doença cerebral ativa após terapia definitiva (cirurgia, radioterapia ou radiocirurgia estereotáxica) em duas avaliações sucessivas de ressonância magnética com pelo menos 3 meses de intervalo (uma das quais é = < 4 semanas antes de iniciar os medicamentos do estudo)
• Um paciente pode ser virgem de tratamento; no entanto, são permitidos até dois esquemas prévios para melanoma metastático; adjuvante prévio de interferon (IFN)-alfa é permitido; sem terapia anterior com bevacizumabe, aflibercept ou interleucina-2 (IL-2)
• Os pacientes não devem ter recebido terapia sistêmica ou radioterapia nas 4 semanas anteriores; os pacientes devem ter se recuperado de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas de cirurgia de grande porte e ter se recuperado totalmente de quaisquer efeitos da cirurgia e estar livres de infecção detectável significativa
• Para pacientes que receberam terapia anterior de anticorpos monoclonais anti-antígeno de linfócitos T citotóxicos (CTLA)4 (ipilimumabe ou tremelimumabe), há um risco de perfuração intestinal com terapia de IL-2; portanto, para esses pacientes, se eles tiverem histórico de colite ou diarreia durante a terapia com anticorpo monoclonal anti-CTLA4, eles devem ter uma avaliação formal por um gastroenterologista e uma colonoscopia deve ser considerada para demonstrar a ausência de inflamação intestinal ativa antes de iniciar a IL-2 terapia neste protocolo
• Esperança de vida superior a 3 meses na opinião do investigador
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky > 70%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de 1,5 x limite superior institucional do normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro de 1,5 x limite superior institucional do normal OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com nível de creatinina acima do normal institucional
• A proteína da urina deve ser rastreada por urinálise para relação de creatinina de proteína na urina (UPCR); para UPCR > 1, uma proteína de urina de 24 horas deve ser obtida e o nível deve ser < 500 mg

• Pacientes em dose total de anticoagulantes (por exemplo, varfarina) com tempo de protrombina (PT) razão normalizada internacional (INR) > 1,5 são elegíveis, desde que ambos os critérios a seguir sejam atendidos:

  • O paciente tem um INR dentro da faixa (geralmente entre 2 e 3) em uma dose estável de anticoagulante oral ou em uma dose estável de heparina de baixo peso molecular
  • O paciente não tem sangramento ativo ou condição patológica que acarreta alto risco de sangramento (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes conhecidas)
• Volume expiratório forçado (FEV) 1 > 2,0 litros ou > 75% do previsto para altura e idade (teste de função pulmonar [PFTs] são necessários para pacientes com mais de 50 anos ou com histórico pulmonar ou de tabagismo significativo)

• Nenhuma evidência de insuficiência cardíaca congestiva, sintomas de doença arterial coronariana, infarto do miocárdio menos de 6 meses antes da entrada, arritmias cardíacas graves ou angina instável

  • Os pacientes com mais de 40 anos ou que tiveram infarto do miocárdio anterior há mais de 6 meses antes da entrada no estudo ou têm histórico familiar cardíaco significativo (doença arterial coronariana [DAC] ou arritmias graves) serão obrigados a ter um estresse cardíaco negativo ou de baixa probabilidade teste (por exemplo, teste de estresse com tálio, varredura de aquisição multi-gated de estresse [MUGA], ecocardiografia de estresse [eco] ou teste de esforço físico) para isquemia cardíaca dentro de 8 semanas antes do registro
  • Um ecocardiograma deve ser realizado no início do estudo em todos os pacientes; a fração de ejeção (FE) do ecocardiograma inicial deve estar dentro dos limites normais da instituição, conforme determinado pelo cardiologista responsável pela leitura; se o teste de estresse cardíaco inicial incorporar um ecocardiograma, isso não precisará ser feito novamente no início
• Sem história de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 6 meses após a conclusão da terapia do estudo; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• As mulheres não devem estar amamentando e, se estiverem em idade fértil, devem ter um teste de gravidez negativo (teste de beta-gonadotrofina coriônica humana [b-HCG]; soro ou urina, sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de b-HCG) dentro duas semanas de inscrição no estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais devem ser excluídos deste ensaio clínico, exceto conforme observado acima
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes e pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a outros agentes usados ​​no estudo
• Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 28 dias de tratamento

• Pacientes com os seguintes procedimentos invasivos:

  • Procedimentos cirúrgicos maiores, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do dia 1 da terapia
  • Antecipação da necessidade de grandes procedimentos cirúrgicos durante o curso do estudo
  • Procedimentos cirúrgicos menores, aspirações com agulha fina ou biópsias dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia; as colocações de cateter venoso central podem ser concluídas 7 ou mais dias antes do dia 1 da terapia; no entanto, cateter central de inserção periférica (cateter central de inserção periférica [PICC] ou linha PIC) pode ser colocado a qualquer momento antes ou durante a terapia

• Pacientes com doença cardiovascular ou cerebrovascular clinicamente significativa:

  • História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses
  • Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial > 150/100 mm Hg ou pressão arterial sistólica (PA) > 180 mm Hg se pressão arterial diastólica < 90 mm Hg, em pelo menos 2 determinações repetidas em dias separados nos últimos 3 meses
  • Infarto do miocárdio, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) ou angina instável nos últimos 6 meses
  • Insuficiência cardíaca congestiva grau III ou superior da New York Heart Association, arritmia cardíaca grave que requer medicação, angina pectoris instável nos últimos 6 meses
  • Doença vascular periférica clinicamente significativa nos últimos 6 meses
  • Embolia pulmonar, trombose venosa profunda (TVP) ou outro evento tromboembólico nos últimos 6 meses
• História de hemorragia grave relacionada a tumor ou outra, diátese hemorrágica ou coagulopatia subjacente
• PT INR > 1,5, a menos que o paciente esteja em dose completa de varfarina
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Pacientes com outras malignidades atuais não são elegíveis; pacientes com outras malignidades são elegíveis se estiverem continuamente livres de doença por > 5 anos antes do momento da randomização; pacientes com história prévia em qualquer momento de qualquer câncer in situ, carcinoma lobular da mama in situ, câncer cervical in situ, hiperplasia melanocítica atípica ou melanoma in situ são elegíveis; pacientes com história prévia de câncer de pele basocelular ou escamoso são elegíveis; pacientes que tiveram múltiplos melanomas primários são elegíveis

• Os pacientes não devem ter distúrbios autoimunes ou condições de imunossupressão que requeiram tratamento contínuo atual com corticosteroides sistêmicos (ou outros imunossupressores sistêmicos), incluindo esteroides orais (ou seja, prednisona, dexametasona) ou uso contínuo de cremes ou pomadas esteroides tópicos ou esteroides oftalmológicos ou inaladores de esteroides

  • Se um paciente estiver tomando esteróides, pelo menos 2 semanas devem ter se passado desde a última dose