Aldesleukine avec ou sans Ziv-Aflibercept dans le traitement des patients atteints d'un mélanome de stade III-IV qui ne peut pas être enlevé par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un mélanome métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (comprend le stade IV de l'American Joint Committee on Cancer [AJCC] ou le stade III avancé/inopérable ; comprend également les patients ayant des antécédents de mélanome de stade inférieur et une maladie métastatique récurrente ultérieure qui est localement/régionalement avancée /maladie inopérable ou métastases à distance)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme > 10 mm avec tomodensitométrie (TDM) ou cliniquement (doit être mesurable avec des étriers) selon à RECIST version 1.1
• Les patients doivent être exempts de métastases cérébrales par tomodensitométrie/imagerie par résonance magnétique (IRM) à contraste amélioré dans les 4 semaines précédant l'inscription ; s'il est connu qu'il a des métastases cérébrales antérieures, ne doit présenter aucun signe de maladie cérébrale active après un traitement définitif (chirurgie, radiothérapie ou radiochirurgie stéréotaxique) lors de deux évaluations IRM successives à au moins 3 mois d'intervalle (dont l'une est =< 4 semaines avant commencer les médicaments à l'étude)
• Un patient peut être naïf de traitement ; cependant, jusqu'à deux schémas thérapeutiques antérieurs pour le mélanome métastatique sont autorisés ; l'interféron adjuvant préalable (IFN)-alpha est autorisé ; aucun traitement antérieur par bevacizumab, aflibercept ou interleukine-2 (IL-2)
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement systémique ou de radiothérapie au cours des 4 semaines précédentes ; les patients doivent avoir récupéré des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• Les patients doivent être au moins 4 semaines après une chirurgie majeure et avoir complètement récupéré de tout effet de la chirurgie, et être exempts d'infection détectable significative
• Pour les patients qui ont déjà reçu un traitement par anticorps monoclonal anti-cytotoxique T-lymphocyte antigen (CTLA)4 (ipilimumab ou tremelimumab), il existe un risque de perforation intestinale avec le traitement par IL-2 ; par conséquent, pour ces patients, s'ils ont des antécédents de colite ou de diarrhée au cours d'un traitement par anticorps monoclonaux anti-CTLA4, ils doivent subir une évaluation formelle par un gastro-entérologue et une coloscopie doit être envisagée pour démontrer l'absence d'inflammation intestinale active avant d'initier l'IL-2 thérapie sur ce protocole
• Espérance de vie supérieure à 3 mois selon l'investigateur
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky > 70 %)
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites de 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine dans les 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale OU clairance de la créatinine > 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont le taux de créatinine est supérieur à la normale institutionnelle
• Les protéines urinaires doivent être dépistées par analyse d'urine pour le taux de créatinine protéique urinaire (UPCR); pour UPCR> 1, une protéine d'urine de 24 heures doit être obtenue et le niveau doit être < 500 mg

• Les patients sous anticoagulants à pleine dose (p.

  • Le patient a un INR dans la plage (généralement entre 2 et 3) sous dose stable d'anticoagulant oral ou sous dose stable d'héparine de bas poids moléculaire
  • Le patient n'a pas de saignement actif ou d'état pathologique qui comporte un risque élevé de saignement (par exemple, une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs ou des varices connues)
• Volume expiratoire forcé (VEMS) 1 > 2,0 litres ou > 75 % de la valeur prévue pour la taille et l'âge (un test de la fonction pulmonaire [PFT] est requis pour les patients de plus de 50 ans ou ayant des antécédents pulmonaires ou de tabagisme importants)

• Aucun signe d'insuffisance cardiaque congestive, de symptômes de maladie coronarienne, d'infarctus du myocarde moins de 6 mois avant l'entrée, d'arythmies cardiaques graves ou d'angor instable

  • Les patients âgés de plus de 40 ans ou ayant déjà eu un infarctus du myocarde supérieur à 6 mois avant l'entrée à l'étude ou ayant des antécédents familiaux cardiaques importants (maladie coronarienne [CAD] ou arythmies graves) devront avoir un stress cardiaque négatif ou à faible probabilité test (par exemple, test d'effort au thallium, analyse d'acquisition multi-portée d'effort [MUGA], échocardiographie d'effort [écho] ou test d'effort) pour l'ischémie cardiaque dans les 8 semaines précédant l'enregistrement
  • Un échocardiogramme doit être effectué au départ chez tous les patients ; la fraction d'éjection (FE) de l'échocardiogramme de base doit se situer dans les limites institutionnelles de la normale, telles que déterminées par le cardiologue chargé de la lecture ; si le test d'effort cardiaque de base comprend un échocardiogramme, il ne sera pas nécessaire de le refaire au départ
• Aucun antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Les femmes ne doivent pas allaiter et, si elles sont en âge de procréer, doivent avoir un test de grossesse négatif (test de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [b-HCG] ; sérum ou urine, sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de b-HCG) dans les deux semaines d'inscription à l'étude
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases cérébrales doivent être exclus de cet essai clinique, sauf comme indiqué ci-dessus
• Patients présentant une hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants, et patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours suivant le traitement

• Patients avec les procédures invasives suivantes :

  • Interventions chirurgicales majeures, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement
  • Anticipation de la nécessité d'interventions chirurgicales majeures au cours de l'étude
  • Interventions chirurgicales mineures, aspirations à l'aiguille fine ou biopsies au trocart dans les 7 jours précédant le jour 1 du traitement ; les poses de cathéter veineux central peuvent être terminées 7 jours ou plus avant le jour 1 du traitement ; cependant, un cathéter central à insertion périphérique (cathéter central à insertion périphérique [PICC] ou ligne PIC) peut être placé à tout moment avant ou pendant le traitement

• Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire cliniquement significative :

  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois
  • Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle > 150/100 mm Hg ou une pression artérielle systolique (TA) > 180 mm Hg si la pression artérielle diastolique < 90 mm Hg, sur au moins 2 déterminations répétées à des jours différents au cours des 3 derniers mois
  • Infarctus du myocarde, pontage aortocoronarien (CABG) ou angor instable au cours des 6 derniers mois
  • Insuffisance cardiaque congestive de grade III ou plus de la New York Heart Association, arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments, angine de poitrine instable au cours des 6 derniers mois
  • Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative au cours des 6 derniers mois
  • Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde (TVP) ou autre événement thromboembolique au cours des 6 derniers mois
• Antécédents d'hémorragie liée à la tumeur ou autre hémorragie grave, de diathèse hémorragique ou de coagulopathie sous-jacente
• PT INR > 1,5 sauf si le patient est sous warfarine à pleine dose
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont d'autres tumeurs malignes actuelles ne sont pas éligibles ; les patients atteints d'autres tumeurs malignes sont éligibles s'ils ont été sans maladie pendant plus de 5 ans avant le moment de la randomisation ; les patients ayant des antécédents à tout moment d'un cancer in situ, d'un carcinome lobulaire du sein in situ, d'un cancer du col de l'utérus in situ, d'une hyperplasie mélanocytaire atypique ou d'un mélanome in situ sont éligibles ; les patients ayant des antécédents de cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde sont éligibles ; les patients qui ont eu plusieurs mélanomes primaires sont éligibles

• Les patients ne doivent pas présenter de troubles auto-immuns ou d'états d'immunosuppression nécessitant un traitement en cours avec des corticostéroïdes systémiques (ou d'autres immunosuppresseurs systémiques), y compris des stéroïdes oraux (c.

  • Si un patient avait pris des stéroïdes, au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis la dernière dose