Aldesleukina z lub bez Ziv-Aflibercept w leczeniu pacjentów z czerniakiem w stadium III-IV, którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie czerniaka z przerzutami (w tym stadium IV według American Joint Committee on Cancer [AJCC] lub zaawansowane/nieoperacyjne stadium III; obejmuje również pacjentów z czerniakiem w niższym stadium w wywiadzie, a następnie nawracającą chorobą z przerzutami, która jest miejscowo/regionalnie zaawansowana /choroba nieoperacyjna lub przerzuty odległe)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako > 10 mm za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub klinicznie (musi być możliwa do zmierzenia za pomocą suwmiarki) zgodnie z do RECIST w wersji 1.1
• Pacjenci muszą być wolni od przerzutów do mózgu za pomocą tomografii komputerowej ze wzmocnieniem kontrastowym / rezonansu magnetycznego (MRI) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem; jeśli wiadomo, że wcześniej występowały przerzuty do mózgu, nie może wykazywać objawów aktywnej choroby mózgu po ostatecznej terapii (operacji, radioterapii lub radiochirurgii stereotaktycznej) w dwóch kolejnych ocenach MRI w odstępie co najmniej 3 miesięcy (z których jedna jest =< 4 tygodnie przed rozpoczęcie badania leków)
• Pacjent może nie być wcześniej leczony; jednakże dozwolone są maksymalnie dwa wcześniejsze schematy leczenia czerniaka z przerzutami; dozwolona jest wcześniejsza adiuwantowa interferon (IFN)-alfa; brak wcześniejszej terapii bewacyzumabem, afliberceptem lub interleukiną-2 (IL-2)
• Pacjenci nie mogli otrzymywać leczenia ogólnoustrojowego ani radioterapii w ciągu ostatnich 4 tygodni; pacjenci musieli wyleczyć się ze zdarzeń niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 4 tygodnie od poważnego zabiegu chirurgicznego i być w pełni wyleczeni z wszelkich skutków zabiegu chirurgicznego oraz być wolni od istotnych wykrywalnych infekcji
• W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej przeciwciała monoklonalne przeciw cytotoksycznym antygenom limfocytów T (CTLA)4 (ipilimumab lub tremelimumab), istnieje ryzyko perforacji jelita podczas leczenia IL-2; dlatego w przypadku tych pacjentów, którzy mieli zapalenie jelita grubego lub biegunkę w wywiadzie podczas terapii przeciwciałem monoklonalnym anty-CTLA4, powinni zostać poddani formalnej ocenie przez gastroenterologa i należy rozważyć wykonanie kolonoskopii w celu wykazania braku aktywnego zapalenia jelit przed rozpoczęciem leczenia IL-2 terapię według tego protokołu
• Przewidywana długość życia powyżej 3 miesięcy w opinii badacza
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (Karnofsky > 70%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach 1,5-krotności górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina w granicach 1,5 x górna granica normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Białko w moczu powinno być badane za pomocą analizy moczu pod kątem stosunku białka do kreatyniny w moczu (UPCR); dla UPCR > 1 należy wykonać dobowe oznaczenie białka w moczu, a jego poziom powinien być < 500 mg

• Pacjenci przyjmujący pełną dawkę antykoagulantów (np. warfarynę) z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (INR) czasu protrombinowego (PT) > 1,5 kwalifikują się pod warunkiem spełnienia obu poniższych kryteriów:

  • Pacjent ma INR w zakresie (zwykle między 2 a 3) na stabilnej dawce doustnego antykoagulantu lub na stabilnej dawce heparyny drobnocząsteczkowej
  • U pacjenta nie występuje czynne krwawienie ani stan patologiczny, który niesie ze sobą wysokie ryzyko krwawienia (np. guz obejmujący duże naczynia lub znane żylaki)
• Natężona objętość wydechowa (FEV) 1 > 2,0 litry lub > 75% wartości należnej dla wzrostu i wieku (badanie czynnościowe płuc [PFT] jest wymagane u pacjentów w wieku powyżej 50 lat lub z poważnymi chorobami płuc lub paleniem tytoniu w wywiadzie)

• Brak objawów zastoinowej niewydolności serca, objawów choroby wieńcowej, zawału mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed wejściem, poważnych zaburzeń rytmu serca lub niestabilnej dławicy piersiowej

  • Pacjenci, którzy mają ponad 40 lat lub przebyli zawał mięśnia sercowego wcześniej niż 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub mają istotny wywiad rodzinny w kierunku chorób serca (choroba niedokrwienna serca [CAD] lub poważne zaburzenia rytmu serca) będą musieli mieć negatywny lub mało prawdopodobny stres sercowy test wysiłkowy (na przykład talowy test wysiłkowy, wielobramkowy skan wysiłkowy [MUGA], echokardiografia wysiłkowa [echo] lub próba wysiłkowa) w kierunku niedokrwienia mięśnia sercowego w ciągu 8 tygodni przed rejestracją
  • U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku badania; frakcja wyrzutowa (EF) z wyjściowego echokardiogramu musi mieścić się w instytucjonalnych granicach normy określonej przez czytającego kardiologa; jeśli wyjściowa próba wysiłkowa serca obejmuje badanie echokardiograficzne, nie będzie potrzeby ponownego wykonywania tego badania na początku badania
• Brak historii incydentu naczyniowo-mózgowego lub przemijających napadów niedokrwiennych w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez cały czas udziału w badaniu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu badanej terapii; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Kobiety nie powinny karmić piersią, a jeśli są w wieku rozrodczym, powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego (test beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [b-HCG]; surowica lub mocz, minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki b-HCG) w ciągu dwa tygodnie rejestracji w badaniu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjenci z przerzutami do mózgu powinni być wykluczeni z tego badania klinicznego, z wyjątkiem przypadków opisanych powyżej
• Pacjenci ze stwierdzoną nadwrażliwością na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała oraz pacjenci z reakcjami alergicznymi przypisywanymi związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do innych środków stosowanych w badaniu w wywiadzie
• Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni leczenia

• Pacjenci z następującymi zabiegami inwazyjnymi:

  • Poważne zabiegi chirurgiczne, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed 1. dniem terapii
  • Przewidywanie konieczności wykonania poważnych zabiegów chirurgicznych w trakcie badania
  • Drobne zabiegi chirurgiczne, aspiracje cienkoigłowe lub biopsje gruboigłowe w ciągu 7 dni przed 1. dniem terapii; założenie cewnika do żyły centralnej można zakończyć co najmniej 7 dni przed 1. dniem terapii; jednakże cewnik centralny wprowadzony obwodowo (cewnik centralny wprowadzony obwodowo [PICC] lub linia PIC) można założyć w dowolnym momencie przed lub w trakcie terapii

• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą układu krążenia lub chorobą naczyniowo-mózgową:

  • Historia incydentu naczyniowo-mózgowego lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Niekontrolowane nadciśnienie, definiowane jako ciśnienie krwi > 150/100 mm Hg lub skurczowe ciśnienie krwi (BP) > 180 mm Hg, jeśli rozkurczowe ciśnienie krwi < 90 mm Hg, w co najmniej 2 powtarzanych oznaczeniach w różnych dniach w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  • Zawał mięśnia sercowego, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub wyższego według New York Heart Association, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, niestabilna dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich (DVT) lub inne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Historia związanego z guzem lub innego poważnego krwotoku, skazy krwotocznej lub współistniejącej koagulopatii
• PT INR > 1,5, chyba że pacjent przyjmuje pełną dawkę warfaryny
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Pacjenci z innymi aktualnymi nowotworami złośliwymi nie kwalifikują się; pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi kwalifikują się, jeśli byli nieprzerwanie wolni od choroby przez > 5 lat przed czasem randomizacji; kwalifikują się pacjenci, u których w dowolnym momencie w wywiadzie wystąpił jakikolwiek rak in situ, rak zrazikowy piersi in situ, rak szyjki macicy in situ, atypowy rozrost melanocytów lub czerniak in situ; kwalifikują się pacjenci z wcześniejszą historią raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry; kwalifikują się pacjenci, którzy mieli wiele pierwotnych czerniaków

• Pacjenci nie mogą mieć zaburzeń autoimmunologicznych ani stanów immunosupresji, które wymagają bieżącego ciągłego leczenia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi), w tym doustnymi steroidami (np.

  • Jeśli pacjent przyjmował sterydy, od ostatniej dawki musiały upłynąć co najmniej 2 tygodnie