Studie fáze I infuze NK buněk po alogenní transplantaci kmenových buněk periferní krve od příbuzných nebo shodných nepříbuzných dárců u pediatrických pacientů se solidními nádory a leukemiemi

• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ: PACIENTI (PŘÍJEMCI)

• Diagnóza hematologických malignit:

  1. Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) s anamnézou relapsu kostní dřeně v klinické remisi (CR) #2 nebo vyšší, nebo v CR#1, pokud předchozí indukce selhala; nebo s kostní dření M1, pokud není možné dosáhnout CR.

  2. Pacienti s ALL s pozitivním chromozomem Philadelphia, kteří;

     1. Po léčbě inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) nebo konvenční myeloablativní terapii progredovaly nebo relabovaly

        NEBO

     2. Nemají nárok na léčbu inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) A myeloablativní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT)

  3. Akutní myeloidní leukémie (AML) s anamnézou relapsu kostní dřeně v remisi CR #2 nebo vyšší; nebo s kostní dření M1, pokud není možné dosáhnout CR; nebo v CR#1 při předchozím selhání indukce; nebo některou z následujících vysoce rizikových kategorií:

     1. Fms-příbuzná tyrozinkináza 3 (FLT3)/interní tandemová duplikace (ITD)+ s vysokým alelickým poměrem > 0,4 ​​(vysoký alelický poměr (HR) FLT3/ITD+) bez ohledu na nízko rizikové rysy.
     2. Přítomnost monosomie 7, monosomie 5 nebo del5q, bez cytogenetiky inv(16)/t(16;16) nebo t(8;21) nebo mutací NPM nebo CEBP(alfa).
     3. Akutní myeloidní leukémie (AML) bez mutací inv(16)/t(16;16), t(8;21), nukleofosminu (NPM), CCAAT/enhancer binding protein (CEPB)(alfa), monosomie 7, monosomie 5, del5q nebo HR FLT3/ITD+, ale s důkazem reziduální AML (větší nebo rovné 0,1 %) na konci indukce I.
  4. Hodgkinův a non-Hodgkinův lymfom s refrakterním onemocněním nebo relapsem po alespoň jednom záchranném režimu nebo po autologní transplantaci kmenových buněk
  5. Juvenilní myelocytární leukémie (JMML) s méně než 10 % blastů v kostní dřeni a krvi, kteří nejsou způsobilí pro efektivní standardní terapie.
• Věk: 4 až méně než nebo rovný 35 let v době zařazení u pacientů se solidním nádorem a 4 až méně než nebo rovný 35 let pro hematologické malignity.
• Veškerá předchozí cytotoxická chemoterapie musí být dokončena alespoň 3 týdny před vstupem do studie. Jakákoli předchozí nehematologická toxicita pro životně důležité orgány (kardiální, plicní, jaterní, renální) jakékoli předchozí terapie se musí upravit na stupeň 1 nebo nižší, pokud není uvedeno jinde v kritériích zařazení pro pacienta (příjemce).

VÝJIMKY:

Neexistuje žádné časové omezení s ohledem na předchozí intratekální chemoterapii za předpokladu, že dojde k úplnému zotavení z jakýchkoli akutních toxických účinků; nebo

Subjekty, které dostávají standardní udržovací chemoterapii akutní lymfoblastické leukémie (ALL), nebudou vyžadovat vymývání.

• Veškerá předchozí imunologická nebo molekulárně cílená terapie musí být dokončena alespoň 1 týden před vstupem do studie. Jakákoli předchozí nehematologická toxicita jakékoli předchozí terapie se musí upravit na stupeň 1 nebo nižší, pokud není uvedeno jinde v kritériích pro zařazení pro pacienta (příjemce).
• Předchozí testovaná terapie musí být dokončena alespoň 30 dní před vstupem do studie
• Vhodné jsou pacienti s předchozí autologní nebo alogenní transplantací. Pacienti musí být starší než 100 dní po transplantaci a nesmí u nich být prokázána aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).
• Výkonnostní status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2, nebo pro děti mladší nebo rovné 10 let, Lansky vyšší nebo rovný 60. Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.
• Dostupnost příbuzného nebo nepříbuzného dárce se shodným lidským leukocytárním antigenem (HLA) (antigen 5-6/6 nebo alela 8/8).
• Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory větší nebo rovna 45 % podle multi-gated získávání skenu (MUGA) nebo echokardiogramu (ECHO), frakční zkrácení větší nebo rovné 28 % podle ECHO.
• Plicní funkce: Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) >= 40 % očekávané hodnoty korigované na alveolární objem a hgb pro transplantaci se sníženou intenzitou a DLCO >=55 % pro myeloablativní režim. Pro děti, které nejsou schopny spolupracovat na plicních funkčních testech (PFT), je kritériem: Bez známek klidové dušnosti, bez nesnášenlivosti zátěže a bez nutnosti doplňkové oxygenoterapie.
• Funkce jater: Celkový bilirubin v séru nižší než 2 mg/dl, sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) nižší nebo rovna 2,5násobku horní hranice normálu. Pacienti s Gilbertovým syndromem jsou vyloučeni z požadavku na normální bilirubin. (Gilbertův syndrom se vyskytuje u 3–10 % běžné populace a je charakterizován mírnou, chronickou nekonjugovanou hyperbilirubinémií bez jaterního onemocnění nebo zjevné hemolýzy).

• Renální funkce: Normální sérový kreatinin přizpůsobený věku podle následujících údajů nebo clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min/1,73 m(2):

  • Pro věk (roky) menší nebo rovný 5 je maximální sérový kreatinin (mg/dl) 0,8
  • Pro věk (roky) vyšší než 5, ale menší nebo rovný 10, maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,0
  • Pro věk (roky) vyšší než 10, ale menší nebo rovný 15, je maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,2
  • Pro věk (roky) vyšší než 15 je maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,5
• Funkce dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) musí být vyšší než 750/mm(3) (pokud není způsobeno základním onemocněním, v tomto případě neexistuje žádné omezení stupně), počet krevních destiček musí být vyšší nebo roven 75 000/mm(3) (nedosáhne se transfuzí), pokud není způsobeno základním onemocněním, v takovém případě neexistuje žádné omezení stupně). Lymfopenie, klastr diferenciace 4 (CD4), lymfopenie, leukopenie a anémie nezpůsobí nezpůsobilost pacientů.

• Schopnost dát informovaný souhlas. U pacientů mladších 18 let musí dát informovaný souhlas jejich zákonný zástupce. Pediatričtí pacienti budou zahrnuti do diskuse přiměřeně věku za účelem získání verbálního souhlasu.

  • Vyplněný formulář trvalé plné moci (pouze pacienti starší nebo rovnající se 18 letům).
  • Pacientky (a případně jejich mužští partneři) musí být ochotni používat antikoncepci (včetně abstinence) během léčby a dva měsíce po léčbě, pokud jsou v plodném věku.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ: PACIENT (příjemce)

• Nekontrolovaná infekce.

• Aktivní malignita centrálního nervového systému (CNS) definovaná:

  1. Solidní nádory: Neléčené nádorové postižení CNS v anamnéze. Extradurální masy, které nepronikly do mozkového parenchymu nebo parameningeálních nádorů bez důkazu o leptomeningeálním šíření, neučiní pacienta nezpůsobilým. Pacienti s předchozím postižením nádoru CNS jsou vhodní, pokud byl nádor(y) CNS léčen a byl stabilní nebo odezníval po dobu alespoň 6 měsíců; a pokud pacient v současné době nepotřebuje steroidy.
  2. Lymfom: nádorová hmota na počítačové tomografii (CT) nebo leptomeningeální onemocnění
  3. Leukémie: klasifikace CNS 2 nebo CNS 3.
• Kojící nebo březí ženy (kvůli riziku pro plod nebo novorozence).
• Virus lidské imunodeficience (HIV) pozitivní (kvůli nepřijatelnému riziku spojenému s těžkou imunosupresí).
• Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní protilátka proti hepatitidě C se zvýšenými jaterními transaminázami. Všichni pacienti s chronickou aktivní hepatitidou (včetně těch, kteří jsou léčeni) jsou nezpůsobilí.
• Pacienti, kteří vyžadují systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jinou imunosupresivní léčbu. Imunosupresivní léčba musí být ukončena nejméně 28 dní před 1. cyklem protokolu, 1. den (C1D1). Topické látky a/nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny.
• Vysoké riziko neschopnosti dodržet transplantační protokol nebo neschopnost dát náležitý informovaný souhlas podle odhadu hlavního zkoušejícího (PI), sociální práce, psychiatrie nebo týmu pro transplantaci kmenových buněk.
• Fanconiho anémie
• Klinicky významné systémové onemocnění (např. závažné aktivní infekce nebo významné srdeční, plicní, jaterní nebo jiné orgánové dysfunkce), které by podle úsudku PI pravděpodobně ohrozily schopnost pacientů tolerovat protokolární terapii nebo významně zvýšily riziko komplikací.

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ: DÁRCE

• Hmotnost větší nebo rovna 15 kilogramům a u nepříbuzných dárců větší nebo rovna 18 let.
• HLA odpovídající příbuzní nebo nepříbuzní alogenní dárci. Genotypicky identická dvojčata mohou sloužit jako dárci kmenových buněk. Příbuzní dárci musí mít shodu 5 nebo 6/6 antigenu. Nepříbuzní dárci musí mít shodu alely 8/8.
• U dárců mladších 18 let musí být nejstarším vhodným dárcem, jeho zákonný zástupce musí dát informovaný souhlas, dárce musí dát ústní souhlas a musí být očištěn sociální prací a odborníkem na duševní zdraví účastnit se.
• U dárců starších nebo rovných 18 let schopnost dát informovaný souhlas.
• Adekvátní periferní žilní přístup pro aferézu nebo souhlas s použitím dočasného centrálního žilního katétru pro aferézu.
• Výběr dárce bude v souladu s kritérii Národního institutu zdraví (NIH)/Klinického centra (CC) Oddělení transfuzního lékařství (DTM) a v případě nepříbuzného dárce podle standardů Národního programu dárců dřeně (NMDP) a potravin a potravin. Drug Administration (FDA) 21 Code of Federal Regulations (CFR) 1271.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ: DÁRCE

• Anamnéza lékařského onemocnění, které podle odhadu lékaře PI nebo DTM/NMDP představuje neúměrné riziko pro dárcovství, včetně, ale bez omezení na ně, mrtvice, hypertenze, která není kontrolována léky, nebo onemocnění srdce. Osoby se symptomatickou anginou pectoris nebo s anamnézou koronárního bypassu nebo angioplastiky nebudou způsobilé.
• Anémie (hemoglobin (Hb) nižší než 11 g/dl) nebo trombocytopenie (méně než 100 000/mikrolitr).
• Jednovaječná dvojčata budou vyloučena; nedostatek hlavního histokompatibilního komplexu Nekompatibilita hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) změní profil toxicity takovým způsobem, že výsledky nebudou interpretovatelné.
• Kojící nebo březí samice. Dárkyně ve fertilním věku musí v době, kdy dostávají filgrastim, používat účinnou metodu antikoncepce. Účinky podávání cytokinů na plod nejsou známy a mohou být potenciálně škodlivé. Účinky na mateřské mléko také nejsou známy a mohou být pro kojence potenciálně škodlivé.
• Vysoké riziko neschopnosti splnit požadavky protokolu, jak stanovil hlavní zkoušející a tým dárcovského centra.
• Pozitivní screeningový test na infekci přenosnou transfuzí v souladu s darovacími standardy DTM nebo NMDP, včetně HIV pozitivní, pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní na protilátky proti hepatitidě C.