Uno studio di fase I sull'infusione di cellule NK in seguito a trapianto allogenico di cellule staminali del sangue periferico da donatori correlati o non correlati in pazienti pediatrici con tumori solidi e leucemie

• CRITERI DI INCLUSIONE: PAZIENTI (DESTINATARI)

• Diagnosi di neoplasie ematologiche:

  1. Leucemia linfoblastica acuta (ALL) con una storia di recidiva del midollo osseo in remissione clinica (CR) #2 o superiore, o in CR#1 se precedente fallimento dell'induzione; o con un midollo M1 se non è in grado di ottenere la CR.

  2. Pazienti con TUTTI i cromosomi Philadelphia positivi che;

     1. Sono progrediti o sono ricaduti dopo la terapia con un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) o la terapia mieloablativa convenzionale

        O

     2. Non sono idonei a ricevere la terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) E il trapianto di cellule staminali ematopoietiche mieloablative (HSCT)

  3. Leucemia mieloide acuta (AML) con una storia di recidiva midollare in remissione CR #2 o superiore; o con un midollo M1 se non è in grado di raggiungere la CR; o in CR#1 se precedente fallimento dell'induzione; o una delle seguenti categorie ad alto rischio:

     1. Tirosina chinasi 3 (FLT3)/duplicazione tandem interna (ITD)+ correlata a Fms con alto rapporto allelico > 0,4 ​​(alto rapporto allelico (HR) FLT3/ITD+) indipendentemente dalle caratteristiche di basso rischio.
     2. Presenza di monosomia 7, monosomia 5 o del5q, senza citogenetica inv(16)/t(16;16) o t(8;21) o mutazioni NPM o CEBP(alfa).
     3. Leucemia mieloide acuta (AML) senza mutazioni inv(16)/t(16;16), t(8;21), nucleofosmina (NPM), CCAAT/enhancer binding protein (CEPB)(alfa), monosomia 7, monosomia 5, del5q, o HR FLT3/ITD+, ma con evidenza di AML residua (maggiore o uguale allo 0,1%) alla fine dell'induzione I.
  4. Linfoma di Hodgkin e non Hodgkin con malattia refrattaria o recidiva dopo almeno un regime di salvataggio o dopo trapianto autologo di cellule staminali
  5. Leucemia mielocitica giovanile (JMML) con meno del 10% di blasti nel midollo e nel sangue, che non sono idonei per terapie standard efficaci.
• Età: da 4 a meno o uguale a 35 anni al momento dell'arruolamento per i pazienti con tumore solido e da 4 a meno o uguale a 35 anni per neoplasie ematologiche.
• Tutte le precedenti chemioterapie citotossiche devono essere completate almeno 3 settimane prima dell'ingresso nello studio. Qualsiasi precedente tossicità non ematologica di organi vitali (cardiaca, polmonare, epatica, renale) di qualsiasi precedente terapia deve essersi risolta al grado 1 o inferiore, a meno che non sia specificato altrove nei criteri di inclusione per il paziente (destinatario).

ECCEZIONI:

Non ci sono limiti di tempo per quanto riguarda la precedente chemioterapia intratecale a condizione che ci sia un completo recupero da qualsiasi effetto tossico acuto; O

I soggetti che ricevono la chemioterapia di mantenimento standard per la leucemia linfoblastica acuta (ALL) non richiederanno il washout.

• Tutte le precedenti terapie immunologiche o molecolarmente mirate devono essere completate almeno 1 settimana prima dell'ingresso nello studio. Qualsiasi precedente tossicità non ematologica di qualsiasi terapia precedente deve essersi risolta al grado 1 o inferiore, a meno che non sia specificato altrove nei criteri di inclusione per il paziente (destinatario).
• La precedente terapia sperimentale deve essere completata almeno 30 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Sono ammissibili i pazienti con precedente trapianto autologo o allogenico. I pazienti devono essere trascorsi da più di 100 giorni dopo il trapianto e non avere evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD).
• Performance status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2, o per bambini di età inferiore o uguale a 10 anni, Lansky maggiore o uguale a 60. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• Disponibilità di donatore correlato o non correlato con antigene leucocitario umano (HLA) (5-6/6 antigene o 8/8 allele).
• Funzionalità cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra maggiore o uguale al 45% mediante scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO), accorciamento frazionario maggiore o uguale al 28% mediante ECHO.
• Funzione polmonare: capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO) >= 40% del valore atteso corretto per volume alveolare e hgb per trapianto a intensità ridotta e DLCO >=55% per regime mieloablativo. Per i bambini che non sono in grado di collaborare per i test di funzionalità polmonare (PFT), il criterio è: nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio e nessuna necessità di ossigenoterapia supplementare.
• Funzionalità epatica: bilirubina totale sierica inferiore a 2 mg/dl, aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore della norma. I pazienti con sindrome di Gilbert sono esclusi dal requisito di una normale bilirubina. (La sindrome di Gilbert si riscontra nel 3-10% della popolazione generale ed è caratterizzata da lieve iperbilirubinemia cronica non coniugata in assenza di malattia epatica o emolisi conclamata).

• Funzionalità renale: creatinina sierica normale aggiustata per l'età secondo quanto segue, o clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m(2):

  • Per età (anni) inferiore o uguale a 5, una creatinina sierica massima (mg/dl) di 0,8
  • Per età (anni) maggiore di 5 ma minore o uguale a 10, una creatinina sierica massima (mg/dl) di 1,0
  • Per età (anni) maggiore di 10 ma minore o uguale a 15, una creatinina sierica massima (mg/dl) di 1,2
  • Per età (anni) superiore a 15, una creatinina sierica massima (mg/dl) di 1,5
• Funzione midollare: la conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere maggiore di 750/mm(3) (a meno che non sia dovuta a una malattia di base, nel qual caso non vi è alcuna restrizione di grado), la conta piastrinica deve essere maggiore o uguale a 75.000/mm(3) (non ottenuto mediante trasfusione) a meno che non sia dovuto a una malattia di base, nel qual caso non vi è alcuna restrizione di grado). Linfopenia, linfopenia del cluster di differenziazione 4 (CD4), leucopenia e anemia non renderanno i pazienti non idonei.

• Capacità di dare il consenso informato. Per i pazienti di età inferiore ai 18 anni il loro tutore legale deve dare il consenso informato. I pazienti pediatrici saranno inclusi in una discussione adeguata all'età al fine di ottenere il consenso verbale.

  • Modulo di procura permanente compilato (solo pazienti di età maggiore o uguale a 18 anni).
  • Le pazienti di sesso femminile (e se del caso i loro partner maschi) devono essere disposte a praticare il controllo delle nascite (inclusa l'astinenza) durante e per due mesi dopo il trattamento, se in età fertile.

CRITERI DI ESCLUSIONE: PAZIENTE (DESTINATARIO)

• Infezione incontrollata.

• Malignità attiva del sistema nervoso centrale (SNC) come definita da:

  1. Tumori solidi: storia di coinvolgimento del tumore del SNC non trattato. Masse extradurali che non hanno invaso il parenchima cerebrale o tumori parameningei senza evidenza di diffusione leptomeningea non renderanno il paziente non idoneo. I pazienti con precedente interessamento tumorale del SNC sono idonei SE il/i tumore/i del SNC è stato trattato ed è stabile o in risoluzione da almeno 6 mesi; e se il paziente attualmente non necessita di steroidi.
  2. Linfoma: massa tumorale alla tomografia computerizzata (TC) o malattia leptomeningea
  3. Leucemia: classificazione CNS 2 o CNS 3.
• Donne in allattamento o in gravidanza (a causa del rischio per il feto o il neonato).
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo (a causa del rischio inaccettabile associato a grave soppressione immunitaria).
• Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo o anticorpo dell'epatite C positivo con transaminasi epatiche elevate. Tutti i pazienti con epatite cronica attiva (compresi quelli in trattamento) non sono idonei.
• Pazienti che richiedono corticosteroidi sistemici o altra terapia immunosoppressiva. La terapia immunosoppressiva deve essere interrotta almeno 28 giorni prima del protocollo ciclo 1, giorno 1 (C1D1). Sono consentiti agenti topici e/o corticosteroidi per via inalatoria.
• Alto rischio di incapacità di conformarsi al protocollo del trapianto o incapacità di fornire un consenso informato appropriato nella stima del ricercatore principale (PI), del servizio sociale, della psichiatria o del team di trapianto di cellule staminali.
• Anemia di Fanconi
• Malattia sistemica clinicamente significativa (ad es. gravi infezioni attive o significative disfunzioni cardiache, polmonari, epatiche o di altri organi), che a giudizio del PI potrebbero compromettere la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo o aumentare significativamente il rischio di complicanze.

CRITERI DI INCLUSIONE: DONATORE

• Peso maggiore o uguale a 15 chilogrammi e per donatori non consanguinei, maggiore o uguale a 18 anni.
• Donatori allogenici HLA compatibili o non correlati. Gemelli genotipicamente identici possono servire come donatori di cellule staminali. I donatori correlati devono essere 5 o 6/6 antigeni abbinati. I donatori non consanguinei devono avere una corrispondenza di alleli 8/8.
• Per i donatori di età inferiore ai 18 anni, deve essere il donatore idoneo più anziano, il suo tutore legale deve dare il consenso informato, il donatore deve dare il suo assenso verbale e deve essere autorizzato dall'assistenza sociale e da uno specialista della salute mentale a partecipare.
• Per i donatori di età maggiore o uguale a 18 anni, capacità di dare il consenso informato.
• Adeguato accesso venoso periferico per l'aferesi o consenso all'uso di un catetere venoso centrale temporaneo per l'aferesi.
• La selezione dei donatori sarà conforme ai criteri del Dipartimento di Medicina Trasfusionale (DTM) del National Institutes of Health (NIH)/Clinical Center (CC) e, nel caso di un donatore non imparentato, agli standard del National Marrow Donor Program (NMDP) e al Food and Drug Administration (FDA) 21 Code of Federal Regulations (CFR) 1271.

CRITERI DI ESCLUSIONE: DONATORE

• Storia di malattia medica che, secondo la stima del medico PI o DTM/NMDP, pone un rischio proibitivo per la donazione, inclusi, ma non limitati a, ictus, ipertensione non controllata con farmaci o malattie cardiache. Gli individui con angina sintomatica o una storia di bypass coronarico o angioplastica non saranno ammissibili.
• Anemia (emoglobina (Hb) inferiore a 11 gm/dl) o trombocitopenia (inferiore a 100.000/microlitri).
• Saranno esclusi i gemelli identici; la mancanza di incompatibilità del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) altererà il profilo di tossicità in modo tale da rendere i risultati non interpretabili.
• Donne in allattamento o in gravidanza. Le donatrici in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il periodo in cui ricevono filgrastim. Gli effetti della somministrazione di citochine su un feto non sono noti e possono essere potenzialmente dannosi. Anche gli effetti sul latte materno sono sconosciuti e potrebbero essere potenzialmente dannosi per il bambino.
• Alto rischio di incapacità di conformarsi ai requisiti del protocollo come determinato dal ricercatore principale e dal team del centro donatori.
• Test di screening positivo per infezione trasmissibile per trasfusione in conformità con gli standard di donazione DTM o NMDP, inclusi HIV positivo, antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo o anticorpo dell'epatite C positivo.