Um estudo de fase I da infusão de células NK após transplante alogênico de células-tronco de sangue periférico de doadores aparentados ou não aparentados em pacientes pediátricos com tumores sólidos e leucemias

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: PACIENTES (RECIPIENTE)

• Diagnósticos de Malignidades Hematológicas:

  1. Leucemia linfoblástica aguda (ALL) com história de recidiva da medula óssea em remissão clínica (CR) #2 ou maior, ou em CR#1 se falha de indução anterior; ou com uma medula M1 se incapaz de atingir CR.

  2. Pacientes ALL positivos para cromossomo Filadélfia que;

     1. Tiveram progressão ou recaída após terapia com inibidor de tirosina quinase (TKI) ou terapia mieloablativa convencional

        OU

     2. São inelegíveis para receber terapia com inibidor de tirosina quinase (TKI) E transplante mieloablativo de células-tronco hematopoiéticas (HSCT)

  3. Leucemia Mielóide Aguda (LMA) com história de recidiva da medula óssea em remissão CR #2 ou superior; ou com uma medula M1 se incapaz de atingir CR; ou em CR#1 se falha de indução anterior; ou qualquer uma das seguintes categorias de alto risco:

     1. Tirosina quinase 3 relacionada a Fms (FLT3)/duplicação interna em tandem (ITD)+ com alta razão alélica > 0,4 ​​(alta razão alélica (HR) FLT3/ITD+) independentemente das características de baixo risco.
     2. Presença de monossomia 7, monossomia 5 ou del5q, sem citogenética inv(16)/t(16;16) ou t(8;21) ou mutações NPM ou CEBP(alfa).
     3. Leucemia mielóide aguda (AML) sem inv(16)/t(16;16), t(8;21), nucleofosmina (NPM), CCAAT/proteína de ligação intensificadora (CEPB)(alfa), monossomia 7, monossomia 5, del5q, ou HR FLT3/ITD+, mas com evidência de AML residual (maior ou igual a 0,1%) ao final da Indução I.
  4. Linfoma de Hodgkin e Não-Hodgkin com doença refratária ou recidiva após pelo menos um esquema de resgate ou após transplante autólogo de células-tronco
  5. Leucemia Mielocítica Juvenil (JMML) com menos de 10% de blastos na medula e no sangue, que não são elegíveis para terapias padrão eficazes.
• Idade: 4 a menos ou igual a 35 anos no momento da inscrição para pacientes com tumor sólido e 4 a menos ou igual a 35 anos para malignidades hematológicas.
• Todas as quimioterapias citotóxicas anteriores devem ser concluídas pelo menos 3 semanas antes da entrada no estudo. Qualquer toxicidade prévia não hematológica de órgão vital (cardíaco, pulmonar, hepático, renal) de qualquer terapia anterior deve ter resolvido para grau 1 ou menos, a menos que especificado em outra parte nos Critérios de inclusão para paciente (receptor).

EXCEÇÕES:

Não há restrição de tempo em relação à quimioterapia intratecal prévia, desde que haja recuperação completa de quaisquer efeitos tóxicos agudos; ou

Indivíduos recebendo quimioterapia de manutenção padrão para leucemia linfoblástica aguda (ALL) não precisarão de washout.

• Todas as terapias imunológicas ou molecularmente direcionadas anteriores devem ser concluídas pelo menos 1 semana antes da entrada no estudo. Qualquer toxicidade não hematológica anterior de qualquer terapia anterior deve ter resolvido para grau 1 ou menos, a menos que especificado em outra parte nos Critérios de inclusão para paciente (receptor).
• A terapia experimental prévia deve ser concluída pelo menos 30 dias antes da entrada no estudo
• Pacientes com transplante autólogo ou alogênico prévio são elegíveis. Os pacientes devem ter mais de 100 dias de pós-transplante e não apresentar evidência de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD).
• Status de desempenho: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2, ou para crianças menores ou iguais a 10 anos de idade, Lansky maior ou igual a 60. Expectativa de vida maior que 3 meses.
• Disponibilidade de doador relacionado ou não relacionado ao antígeno leucocitário humano (HLA) compatível (antígeno 5-6/6 ou alelo 8/8).
• Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo maior ou igual a 45% por aquisição multi-gated scan (MUGA) ou ecocardiograma (ECO), fração de encurtamento maior ou igual a 28% por ECO.
• Função pulmonar: Capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) >= 40% do valor esperado corrigido para volume alveolar e hgb para transplante de intensidade reduzida e DLCO >=55% para regime mieloablativo. Para crianças incapazes de cooperar nos testes de função pulmonar (PFTs), o critério é: sem evidência de dispneia em repouso, sem intolerância ao exercício e sem necessidade de oxigenoterapia suplementar.
• Função hepática: bilirrubina total sérica menor que 2 mg/dl, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) séricas menores ou iguais a 2,5 vezes o limite superior do normal. Pacientes com síndrome de Gilbert são excluídos da necessidade de uma bilirrubina normal. (A síndrome de Gilbert é encontrada em 3-10% da população em geral e é caracterizada por hiperbilirrubinemia não conjugada crônica leve na ausência de doença hepática ou hemólise evidente).

• Função renal: Creatinina sérica normal ajustada à idade de acordo com o seguinte, ou uma depuração de creatinina maior ou igual a 60 ml/min/1,73 m(2):

  • Para idade (anos) menor ou igual a 5, uma creatinina sérica máxima (mg/dl) de 0,8
  • Para idade (anos) maior que 5, mas menor ou igual a 10, uma creatinina sérica máxima (mg/dl) de 1,0
  • Para idade (anos) maior que 10, mas menor ou igual a 15, uma creatinina sérica máxima (mg/dl) de 1,2
  • Para idade (anos) superior a 15 anos, uma creatinina sérica máxima (mg/dl) de 1,5
• Função da medula: a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) deve ser maior que 750/mm(3) (a menos que devido a doença subjacente, caso em que não há restrição de grau), a contagem de plaquetas deve ser maior ou igual a 75.000/mm(3) (não obtido por transfusão), a menos que devido a doença subjacente, caso em que não há restrição de grau). Linfopenia, cluster de diferenciação 4 (CD4), linfopenia, leucopenia e anemia não tornarão os pacientes inelegíveis.

• Capacidade de dar consentimento informado. Para pacientes com menos de 18 anos de idade, seu responsável legal deve dar consentimento informado. Os pacientes pediátricos serão incluídos na discussão apropriada para a idade, a fim de obter consentimento verbal.

  • Formulário de procuração durável preenchido (somente pacientes maiores ou iguais a 18 anos de idade).
  • Pacientes do sexo feminino (e, quando relevante, seus parceiros do sexo masculino) devem estar dispostos a praticar controle de natalidade (incluindo abstinência) durante e por dois meses após o tratamento, se houver potencial para engravidar.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: PACIENTE (DESTINATÁRIO)

• Infecção descontrolada.

• Malignidade ativa do sistema nervoso central (SNC), conforme definido por:

  1. Tumores Sólidos: História de envolvimento tumoral do SNC não tratado. Massas extradurais que não invadiram o parênquima cerebral ou tumores parameníngeos sem evidência de disseminação leptomeníngea não tornarão o paciente inelegível. Pacientes com envolvimento prévio de tumor do SNC são elegíveis SE o(s) tumor(es) do SNC tiver(em) sido tratado(s) e estiverem estáveis ​​ou em resolução por pelo menos 6 meses; e se o paciente não necessitar de esteróides no momento.
  2. Linfoma: massa tumoral na tomografia computadorizada (TC) ou doença leptomeníngea
  3. Leucemia: classificação CNS 2 ou CNS 3.
• Mulheres lactantes ou grávidas (devido ao risco para o feto ou recém-nascido).
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo (devido ao risco inaceitável associado à imunossupressão grave).
• Antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) positivo ou anticorpo de hepatite C positivo com transaminases hepáticas elevadas. Todos os pacientes com hepatite crônica ativa (incluindo aqueles em tratamento) são inelegíveis.
• Pacientes que necessitam de corticosteroides sistêmicos ou outra terapia imunossupressora. A terapia imunossupressora deve ser interrompida pelo menos 28 dias antes do protocolo ciclo 1, dia 1 (C1D1). Agentes tópicos e/ou corticosteroides inalatórios são permitidos.
• Alto risco de incapacidade de cumprir o protocolo de transplante ou incapacidade de dar consentimento informado apropriado na estimativa do investigador principal (PI), serviço social, psiquiatria ou equipe de transplante de células-tronco.
• Anemia de Fanconi
• Doença sistêmica clinicamente significativa (por exemplo, infecções ativas graves ou disfunções cardíacas, pulmonares, hepáticas ou de outros órgãos significativas), que, no julgamento do PI, provavelmente comprometeriam a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo ou aumentariam significativamente o risco de complicações.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: DOADOR

• Peso maior ou igual a 15 quilos e para doadores não aparentados, maior ou igual a 18 anos.
• Doadores alogênicos relacionados ou não relacionados com HLA compatível. Gêmeos genotipicamente idênticos podem servir como doadores de células-tronco. Os doadores aparentados devem ter 5 ou 6/6 de antígenos compatíveis. Doadores não aparentados devem ter 8/8 de alelo compatível.
• Para doadores com menos de 18 anos, ele deve ser o doador adequado mais velho, seu responsável legal deve dar consentimento informado, o doador deve dar consentimento verbal e deve ser liberado pelo serviço social e um especialista em saúde mental para participar.
• Para doadores maiores ou iguais a 18 anos de idade, capacidade de dar consentimento informado.
• Acesso venoso periférico adequado para aférese ou consentimento para usar um cateter venoso central temporário para aférese.
• A seleção de doadores será de acordo com os critérios do Departamento de Medicina Transfusional (DTM) do National Institutes of Health (NIH)/Centro Clínico (CC) e, no caso de um doador não relacionado, os padrões do Programa Nacional de Doadores de Medula (NMDP) e Alimentos e Drug Administration (FDA) 21 Código de Regulamentos Federais (CFR) 1271.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: DOADOR

• Histórico de doença médica que, na opinião do médico do PI ou DTM/NMDP, apresenta risco proibitivo de doação, incluindo, entre outros, acidente vascular cerebral, hipertensão não controlada com medicamentos ou doença cardíaca. Indivíduos com angina sintomática ou histórico de cirurgia de revascularização miocárdica ou angioplastia não serão elegíveis.
• Anemia (hemoglobina (Hb) inferior a 11 gm/dl) ou trombocitopenia (inferior a 100.000/microlitros).
• Gêmeos idênticos serão excluídos; a falta de complexo principal de histocompatibilidade A incompatibilidade do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) alterará o perfil de toxicidade de forma a tornar os resultados não interpretáveis.
• Amamentação ou fêmeas grávidas. As dadoras com potencial para engravidar devem utilizar um método de contraceção eficaz durante o período em que estão a receber filgrastim. Os efeitos da administração de citocinas em um feto são desconhecidos e podem ser potencialmente prejudiciais. Os efeitos sobre o leite materno também são desconhecidos e podem ser potencialmente prejudiciais ao bebê.
• Alto risco de incapacidade de cumprir os requisitos do protocolo conforme determinado pelo investigador principal e pela equipe do centro de doadores.
• Teste de triagem positivo para infecção transmissível por transfusão de acordo com os padrões de doação DTM ou NMDP, incluindo HIV positivo, antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) positivo ou anticorpo de hepatite C positivo.