Eine Phase-I-Studie zur Infusion von NK-Zellen nach allogener Transplantation peripherer Blutstammzellen von verwandten oder übereinstimmenden nicht verwandten Spendern bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren und Leukämien

• EINSCHLUSSKRITERIEN: PATIENTEN (EMPFÄNGER)

• Hämatologische Malignome Diagnosen:

  1. Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) mit Knochenmarkrezidiven in der Vorgeschichte in klinischer Remission (CR) Nr. 2 oder höher oder in CR Nr. 1 bei vorherigem Induktionsversagen; oder mit einem M1-Mark, wenn CR nicht erreicht werden kann.

  2. Philadelphia-Chromosom-positive ALL-Patienten, die;

     1. Fortschreiten oder Rückfall nach einer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Therapie oder einer konventionellen myeloablativen Therapie

        ODER

     2. nicht für eine Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) UND eine myeloablative hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) in Frage kommen

  3. Akute myeloische Leukämie (AML) mit Knochenmarkrezidiven in der Vorgeschichte in Remission CR Nr. 2 oder höher; oder mit einem M1-Mark, wenn CR nicht erreicht werden kann; oder in CR#1, wenn vorherige Induktion fehlgeschlagen ist; oder eine der folgenden Hochrisikokategorien:

     1. Fms-bezogene Tyrosinkinase 3 (FLT3)/interne Tandemduplikation (ITD)+ mit hohem Allelverhältnis > 0,4 ​​(hohes Allelverhältnis (HR) FLT3/ITD+) unabhängig von Merkmalen mit geringem Risiko.
     2. Vorhandensein von Monosomie 7, Monosomie 5 oder del5q, ohne inv(16)/t(16;16) oder t(8;21)-Zytogenetik oder NPM- oder CEBP(alpha)-Mutationen.
     3. Akute myeloische Leukämie (AML) ohne inv(16)/t(16;16), t(8;21), Nucleophosmin (NPM), CCAAT/Enhancer Binding Protein (CEPB)(alpha)-Mutationen, Monosomie 7, Monosomie 5, del5q oder HR FLT3/ITD+, aber mit Hinweis auf verbleibende AML (größer als oder gleich 0,1 %) am Ende der Induktion I.
  4. Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom mit refraktärer Erkrankung oder Rückfall nach mindestens einer Salvage-Therapie oder nach autologer Stammzelltransplantation
  5. Juvenile myelozytische Leukämie (JMML) mit weniger als 10 % Blasten im Knochenmark und Blut, die für wirksame Standardtherapien nicht geeignet sind.
• Alter: 4 bis unter oder gleich 35 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung für Patienten mit soliden Tumoren und 4 bis unter oder gleich 35 Jahre für hämatologische Malignome.
• Alle vorherigen zytotoxischen Chemotherapien müssen mindestens 3 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen sein. Jede frühere nicht-hämatologische Toxizität lebenswichtiger Organe (Herz, Lunge, Leber, Nieren) einer früheren Therapie muss auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein, sofern nicht anderswo in den Einschlusskriterien für Patienten (Empfänger) angegeben.

AUSNAHMEN:

Es gibt keine zeitliche Beschränkung bezüglich einer vorangegangenen intrathekalen Chemotherapie, vorausgesetzt, es erfolgt eine vollständige Genesung von akuten toxischen Wirkungen; oder

Patienten, die eine standardmäßige Erhaltungschemotherapie bei akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) erhalten, müssen nicht ausgewaschen werden.

• Alle vorherigen immunologischen oder molekular zielgerichteten Therapien müssen mindestens 1 Woche vor Studienbeginn abgeschlossen sein. Jede frühere nicht-hämatologische Toxizität einer früheren Therapie muss auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein, sofern nicht anderswo in den Einschlusskriterien für Patienten (Empfänger) angegeben.
• Die vorherige Prüftherapie muss mindestens 30 Tage vor Studieneintritt abgeschlossen sein
• Patienten mit vorheriger autologer oder allogener Transplantation sind geeignet. Die Patienten müssen älter als 100 Tage nach der Transplantation sein und dürfen keine Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) aufweisen.
• Leistungsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2, oder für Kinder unter oder gleich 10 Jahren, Lansky größer als oder gleich 60. Lebenserwartung größer als 3 Monate.
• Verfügbarkeit von humanem Leukozyten-Antigen (HLA)-matched (5-6/6 Antigen oder 8/8 Allel) verwandter oder nicht verwandter Spender.
• Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion größer oder gleich 45 % durch Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO), fraktionelle Verkürzung größer oder gleich 28 % durch ECHO.
• Lungenfunktion: Diffusionskapazität der Lungen für Kohlenmonoxid (DLCO) >= 40 % des erwarteten Werts, korrigiert um das Alveolarvolumen und hgb für eine Transplantation mit reduzierter Intensität und DLCO >= 55 % für eine myeloablative Behandlung. Für Kinder, die bei Lungenfunktionstests (PFTs) nicht kooperieren können, lautet das Kriterium: Keine Anzeichen von Ruhedyspnoe, keine Belastungsintoleranz und keine Notwendigkeit einer zusätzlichen Sauerstofftherapie.
• Leberfunktion: Gesamtbilirubin im Serum unter 2 mg/dl, Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) unter oder gleich dem 2,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts. Patienten mit Gilbert-Syndrom sind von der Anforderung eines normalen Bilirubins ausgeschlossen. (Das Gilbert-Syndrom tritt bei 3–10 % der Allgemeinbevölkerung auf und ist gekennzeichnet durch eine leichte, chronische, unkonjugierte Hyperbilirubinämie ohne Lebererkrankung oder offenkundige Hämolyse).

• Nierenfunktion: Altersangepasstes normales Serumkreatinin gemäß dem Folgenden oder eine Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m(2):

  • Für ein Alter (Jahre) von weniger als oder gleich 5, ein maximales Serumkreatinin (mg/dl) von 0,8
  • Für ein Alter (Jahre) von mehr als 5, aber weniger als oder gleich 10, ein maximales Serumkreatinin (mg/dl) von 1,0
  • Für ein Alter (Jahre) von mehr als 10, aber weniger als oder gleich 15, ein maximales Serumkreatinin (mg/dl) von 1,2
  • Für ein Alter (Jahre) von mehr als 15 Jahren ein maximales Serumkreatinin (mg/dl) von 1,5
• Knochenmarkfunktion: Die absolute Neutrophilenzahl (ANC) muss größer als 750/mm sein(3) (es sei denn, aufgrund einer zugrunde liegenden Krankheit, in diesem Fall gibt es keine Gradbeschränkung), die Thrombozytenzahl muss größer oder gleich 75.000/mm sein(3) (wird nicht durch Transfusion erreicht), es sei denn, es liegt eine zugrunde liegende Krankheit vor, in diesem Fall gibt es keine Gradbeschränkung). Lymphopenie, Differenzierungscluster 4 (CD4), Lymphopenie, Leukopenie und Anämie machen Patienten nicht ungeeignet.

• Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben. Bei Patienten unter 18 Jahren muss ihr gesetzlicher Vormund eine Einverständniserklärung abgeben. Pädiatrische Patienten werden in eine altersgerechte Diskussion einbezogen, um eine mündliche Zustimmung zu erhalten.

  • Vollmachtsformular ausgefüllt (nur für Patienten ab 18 Jahren).
  • Patientinnen (und gegebenenfalls ihre männlichen Partner) müssen bereit sein, während und für zwei Monate nach der Behandlung Empfängnisverhütung (einschließlich Abstinenz) zu praktizieren, sofern sie gebärfähig sind.

AUSSCHLUSSKRITERIEN: PATIENT (EMPFÄNGER)

• Unkontrollierte Infektion.

• Aktive Bösartigkeit des Zentralnervensystems (ZNS) wie definiert durch:

  1. Solide Tumore: Anamnese einer unbehandelten Beteiligung von ZNS-Tumoren. Extradurale Raumforderungen, die nicht in das Hirnparenchym eingedrungen sind, oder parameningeale Tumore ohne Anzeichen einer leptomeningealen Ausbreitung machen den Patienten nicht ungeeignet. Patienten mit früherer Beteiligung des ZNS-Tumors sind geeignet, WENN der/die ZNS-Tumor(en) behandelt wurden und seit mindestens 6 Monaten stabil oder rückläufig sind; und wenn der Patient derzeit keine Steroide benötigt.
  2. Lymphom: Tumormasse im Computertomographie (CT)-Scan oder leptomeningeale Erkrankung
  3. Leukämie: Klassifikation CNS 2 oder CNS 3.
• Stillende oder schwangere Frauen (aufgrund des Risikos für den Fötus oder das Neugeborene).
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) positiv (aufgrund eines inakzeptablen Risikos im Zusammenhang mit einer schweren Immunsuppression).
• Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-positiv oder Hepatitis-C-Antikörper-positiv mit erhöhten Lebertransaminasen. Alle Patienten mit chronisch aktiver Hepatitis (einschließlich der behandelten) sind nicht förderfähig.
• Patienten, die eine systemische Kortikosteroid- oder andere immunsuppressive Therapie benötigen. Die immunsuppressive Therapie muss mindestens 28 Tage vor Protokollzyklus 1, Tag 1 (C1D1) beendet werden. Topische Mittel und/oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Hohes Risiko der Unfähigkeit, das Transplantationsprotokoll einzuhalten, oder Unfähigkeit, nach Einschätzung des Hauptprüfarztes (PI), der Sozialarbeit, der Psychiatrie oder des Stammzelltransplantationsteams eine angemessene Einverständniserklärung abzugeben.
• Fanconi-Anämie
• Klinisch signifikante systemische Erkrankung (z. schwere aktive Infektionen oder erhebliche kardiale, pulmonale, hepatische oder andere Organfunktionsstörungen), die nach Einschätzung des PI wahrscheinlich die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, die Protokolltherapie zu tolerieren, oder das Risiko von Komplikationen signifikant erhöhen würden.

EINSCHLUSSKRITERIEN: SPENDER

• Gewicht größer oder gleich 15 Kilogramm und bei nicht verwandten Spendern größer oder gleich 18 Jahre.
• HLA-abgestimmte verwandte oder nicht verwandte allogene Spender. Genotypisch eineiige Zwillinge können als Stammzellspender dienen. Verwandte Spender müssen 5 oder 6/6 Antigen-Matching aufweisen. Bei nicht verwandten Spendern muss ein 8/8-Allel-Matching vorliegen.
• Bei Spendern unter 18 Jahren muss er/sie der älteste geeignete Spender sein, sein gesetzlicher Vormund muss seine Einverständniserklärung abgeben, der Spender muss mündlich zustimmen und er/sie muss von der Sozialarbeit und einem Facharzt für psychische Gesundheit freigegeben sein teilnehmen.
• Für Spender, die älter als oder gleich 18 Jahre alt sind, die Fähigkeit, eine Einverständniserklärung abzugeben.
• Angemessener peripherer venöser Zugang für die Apherese oder Zustimmung zur Verwendung eines temporären zentralen Venenkatheters für die Apherese.
• Die Spenderauswahl erfolgt in Übereinstimmung mit den Kriterien der National Institutes of Health (NIH)/Clinical Center (CC) Department of Transfusion Medicine (DTM) und, im Falle eines nicht verwandten Spenders, den Standards des National Marrow Donor Program (NMDP) und Food and Arzneimittelbehörde (FDA) 21 Code of Federal Regulations (CFR) 1271.

AUSSCHLUSSKRITERIEN: SPENDER

• Krankengeschichte in der Vorgeschichte, die nach Einschätzung des PI- oder DTM/NMDP-Arztes ein untragbares Spenderisiko darstellt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schlaganfall, Bluthochdruck, der nicht mit Medikamenten kontrolliert wird, oder Herzerkrankungen. Personen mit symptomatischer Angina pectoris oder einer koronaren Bypasstransplantation oder Angioplastie in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Anämie (Hämoglobin (Hb) weniger als 11 g/dl) oder Thrombozytopenie (weniger als 100.000/Mikroliter).
• Eineiige Zwillinge werden ausgeschlossen; das Fehlen des Haupthistokompatibilitätskomplexes Die Inkompatibilität des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) verändert das Toxizitätsprofil derart, dass die Ergebnisse nicht interpretierbar sind.
• Stillende oder schwangere Frauen. Spenderinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Filgrastim eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Die Auswirkungen einer Zytokin-Verabreichung auf einen Fötus sind unbekannt und können potenziell schädlich sein. Die Auswirkungen auf die Muttermilch sind ebenfalls unbekannt und können für den Säugling möglicherweise schädlich sein.
• Hohes Risiko der Unfähigkeit, die vom Hauptprüfarzt und vom Team des Spenderzentrums festgelegten Protokollanforderungen zu erfüllen.
• Positiver Suchtest auf durch Transfusion übertragbare Infektionen gemäß DTM- oder NMDP-Spendestandards, einschließlich HIV-positiv, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-positiv oder Hepatitis-C-Antikörper-positiv.