Un estudio de fase I de la infusión de células NK después del trasplante alogénico de células madre de sangre periférica de donantes relacionados o no relacionados compatibles en pacientes pediátricos con tumores sólidos y leucemias

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN: PACIENTES (RECEPTOR)

• Diagnósticos de neoplasias malignas hematológicas:

  1. Leucemia linfoblástica aguda (LLA) con antecedentes de recaída en la médula ósea en remisión clínica (RC) n.° 2 o mayor, o en CR n.° 1 si la inducción anterior falló; o con una médula M1 si no puede lograr CR.

  2. Pacientes con ALL con cromosoma Filadelfia positivo que;

     1. Han progresado o recaído después de la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) o la terapia mieloablativa convencional

        O

     2. No son elegibles para recibir terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) Y trasplante de células madre hematopoyéticas mieloablativas (HSCT)

  3. Leucemia mielógena aguda (AML) con antecedentes de recaída en la médula ósea en remisión CR #2 o mayor; o con una médula M1 si no puede lograr CR; o en CR#1 si falla de inducción anterior; o cualquiera de las siguientes categorías de alto riesgo:

     1. Tirosina quinasa 3 relacionada con Fms (FLT3)/duplicación interna en tándem (ITD)+ con una proporción alélica alta > 0,4 ​​(proporción alélica alta (HR) FLT3/ITD+) independientemente de las características de bajo riesgo.
     2. Presencia de monosomía 7, monosomía 5 o del5q, sin citogenética inv(16)/t(16;16) o t(8;21) o mutaciones NPM o CEBP(alfa).
     3. Leucemia mielógena aguda (LMA) sin mutaciones inv(16)/t(16;16), t(8;21), nucleofosmina (NPM), CCAAT/proteína de unión potenciadora (CEPB)(alfa), monosomía 7, monosomía 5, del5q, o HR FLT3/ITD+, pero con evidencia de AML residual (mayor o igual al 0,1 %) al final de la Inducción I.
  4. Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin con enfermedad refractaria o recaída después de al menos un régimen de rescate, o después de un trasplante autólogo de células madre
  5. Leucemia mielocítica juvenil (JMML) con menos del 10% de blastos en la médula y la sangre, que no son elegibles para terapias estándar efectivas.
• Edad: 4 a menor o igual a 35 años al momento de la inscripción para pacientes con tumor sólido y 4 a menor o igual a 35 años para neoplasias malignas hematológicas.
• Toda la quimioterapia citotóxica anterior debe completarse al menos 3 semanas antes del ingreso al estudio. Cualquier toxicidad anterior no hematológica de órganos vitales (cardíaca, pulmonar, hepática, renal) de cualquier terapia anterior debe haberse resuelto a grado 1 o menos, a menos que se especifique en otra parte de los Criterios de inclusión para el paciente (receptor).

EXCEPCIONES:

No hay restricción de tiempo con respecto a la quimioterapia intratecal previa siempre que haya una recuperación completa de cualquier efecto tóxico agudo; o

Los sujetos que reciben quimioterapia de mantenimiento estándar contra la leucemia linfoblástica aguda (LLA) no requerirán lavado.

• Toda la terapia inmunológica o dirigida molecularmente previa debe completarse al menos 1 semana antes del ingreso al estudio. Cualquier toxicidad no hematológica previa de cualquier terapia previa debe haberse resuelto a grado 1 o menos, a menos que se especifique en otra parte en los Criterios de inclusión para el paciente (receptor).
• La terapia de investigación anterior debe completarse al menos 30 días antes del ingreso al estudio
• Los pacientes con trasplante autólogo o alogénico previo son elegibles. Los pacientes deben tener más de 100 días después del trasplante y no tener evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH).
• Estado funcional: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2, o para niños menores o iguales a 10 años, Lansky mayor o igual a 60. Esperanza de vida mayor a 3 meses.
• Disponibilidad de donante relacionado o no relacionado con antígeno leucocitario humano (HLA) compatible (antígeno 5-6/6 o alelo 8/8).
• Función cardíaca: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor o igual al 45 % por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO), acortamiento fraccional mayor o igual al 28 % por ECHO.
• Función pulmonar: Capacidad de difusión de los pulmones para monóxido de carbono (DLCO) >= 40% del valor esperado corregido por volumen alveolar y hgb para trasplante de intensidad reducida y DLCO >=55% para régimen mieloablativo. Para los niños que no pueden cooperar para las pruebas de función pulmonar (PFT), el criterio es: Sin evidencia de disnea en reposo, sin intolerancia al ejercicio y sin necesidad de oxigenoterapia suplementaria.
• Función hepática: bilirrubina sérica total inferior a 2 mg/dl, aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) inferior o igual a 2,5 veces el límite superior normal. Los pacientes con síndrome de Gilbert están excluidos del requisito de una bilirrubina normal. (El síndrome de Gilbert se encuentra en el 3-10% de la población general y se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada crónica leve en ausencia de enfermedad hepática o hemólisis manifiesta).

• Función renal: Creatinina sérica normal ajustada por edad de acuerdo con lo siguiente, o un aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m(2):

  • Para edad (años) menor o igual a 5, creatinina sérica máxima (mg/dl) de 0,8
  • Para edad (años) mayor a 5 pero menor o igual a 10, una creatinina sérica máxima (mg/dl) de 1.0
  • Para edad (años) mayor a 10 pero menor o igual a 15, una Creatinina sérica máxima (mg/dl) de 1.2
  • Para la edad (años) de más de 15 años, una creatinina sérica máxima (mg/dl) de 1,5
• Función de la médula: el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe ser superior a 750/mm(3) (a menos que se deba a una enfermedad subyacente, en cuyo caso no hay restricción de grado), el recuento de plaquetas debe ser superior o igual a 75 000/mm(3) (no logrado por transfusión) a menos que se deba a una enfermedad subyacente, en cuyo caso no hay restricción de grado). La linfopenia, la linfopenia del grupo de diferenciación 4 (CD4), la leucopenia y la anemia no harán que los pacientes no sean elegibles.

• Capacidad para dar consentimiento informado. Para pacientes menores de 18 años, su tutor legal debe dar su consentimiento informado. Los pacientes pediátricos se incluirán en una discusión apropiada para su edad con el fin de obtener un asentimiento verbal.

  • Formulario de poder notarial duradero completado (pacientes mayores o iguales a 18 años de edad solamente).
  • Las pacientes (y, cuando corresponda, sus parejas masculinas) deben estar dispuestas a practicar el control de la natalidad (incluida la abstinencia) durante y durante los dos meses posteriores al tratamiento, si están en edad fértil.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: PACIENTE (RECEPTOR)

• Infección descontrolada.

• Neoplasia maligna activa del sistema nervioso central (SNC) definida por:

  1. Tumores sólidos: antecedentes de afectación tumoral del SNC no tratada. Las masas extradurales que no hayan invadido el parénquima cerebral o los tumores parameníngeos sin evidencia de diseminación leptomeníngea no harán que el paciente no sea elegible. Los pacientes con afectación previa de un tumor del SNC son elegibles SI el tumor o tumores del SNC han sido tratados y se han mantenido estables o se han resuelto durante al menos 6 meses; y si el paciente actualmente no requiere esteroides.
  2. Linfoma: masa tumoral en la tomografía computarizada (TC) o enfermedad leptomeníngea
  3. Leucemia: clasificación CNS 2 o CNS 3.
• Hembras lactantes o gestantes (por riesgo para el feto o recién nacido).
• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo (debido al riesgo inaceptable asociado con la inmunosupresión grave).
• Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo o anticuerpo de hepatitis C positivo con transaminasas hepáticas elevadas. Todos los pacientes con hepatitis crónica activa (incluidos los que están en tratamiento) no son elegibles.
• Pacientes que requieren corticosteroides sistémicos u otra terapia inmunosupresora. La terapia inmunosupresora debe interrumpirse al menos 28 días antes del protocolo del ciclo 1, día 1 (C1D1). Se permiten agentes tópicos y/o corticosteroides inhalados.
• Alto riesgo de incapacidad para cumplir con el protocolo de trasplante, o incapacidad para dar el consentimiento informado apropiado en la estimación del investigador principal (PI), trabajo social, psiquiatría o el equipo de trasplante de células madre.
• Anemia de Fanconi
• Enfermedad sistémica clínicamente significativa (p. infecciones activas graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática o de otros órganos), que a juicio del PI probablemente comprometería la capacidad del paciente para tolerar el protocolo de tratamiento o aumentaría significativamente el riesgo de complicaciones.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN: DONANTE

• Peso mayor o igual a 15 kilogramos y para donantes no emparentados, mayor o igual a 18 años.
• Donantes alogénicos relacionados o no relacionados con HLA compatible. Gemelos genotípicamente idénticos pueden servir como donantes de células madre. Los donantes relacionados deben tener una compatibilidad de antígeno de 5 o 6/6. Los donantes no emparentados deben tener 8/8 alelos compatibles.
• Para los donantes menores de 18 años, debe ser el donante adecuado de mayor edad, su tutor legal debe dar su consentimiento informado, el donante debe dar su asentimiento verbal y debe estar autorizado por trabajo social y un especialista en salud mental para participar.
• Para donantes mayores o iguales a 18 años, capacidad de dar consentimiento informado.
• Acceso venoso periférico adecuado para aféresis o consentimiento para usar un catéter venoso central temporal para aféresis.
• La selección de donantes se realizará de acuerdo con los criterios del Departamento de Medicina Transfusional (DTM) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH)/Centro Clínico (CC) y, en el caso de un donante no emparentado, los estándares del Programa Nacional de Donantes de Médula Ósea (NMDP) y los estándares de Alimentos y Administración de Medicamentos (FDA) 21 Código de Regulaciones Federales (CFR) 1271.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: DONANTE

• Antecedentes de enfermedades médicas que, según la estimación del médico PI o DTM/NMDP, representen un riesgo prohibitivo para la donación, incluidos, entre otros, accidentes cerebrovasculares, hipertensión que no se controla con medicamentos o enfermedades cardíacas. Las personas con angina sintomática o antecedentes de injerto de derivación coronaria o angioplastia no serán elegibles.
• Anemia (Hemoglobina (Hb) inferior a 11 gm/dl) o trombocitopenia (menos de 100.000/microlitros).
• Se excluirán los gemelos idénticos; la falta de complejo mayor de histocompatibilidad La incompatibilidad del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) alterará el perfil de toxicidad de tal manera que hará que los resultados no se puedan interpretar.
• Hembras lactantes o gestantes. Las donantes en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tiempo que reciben filgrastim. Se desconocen los efectos de la administración de citoquinas en un feto y pueden ser potencialmente dañinos. Los efectos sobre la leche materna también se desconocen y pueden ser potencialmente dañinos para el lactante.
• Alto riesgo de incapacidad para cumplir con los requisitos del protocolo según lo determinado por el investigador principal y el equipo del centro de donantes.
• Prueba de detección positiva para infecciones transmisibles por transfusión de acuerdo con los estándares de donación DTM o NMDP, incluidos VIH positivo, antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo o anticuerpo de hepatitis C positivo.