Et fase I-studie af NK-celleinfusion efter allogen perifer blodstamcelletransplantation fra beslægtede eller matchede ikke-beslægtede donorer hos pædiatriske patienter med solide tumorer og leukæmier

• INKLUSIONSKRITERIER: PATIENTER (MODTAGER)

• Hæmatologiske malignitetsdiagnoser:

  1. Akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) med en historie med tilbagefald af knoglemarv i klinisk remission (CR) #2 eller højere, eller i CR#1 hvis tidligere induktionssvigt; eller med en M1 marv, hvis den ikke er i stand til at opnå CR.

  2. Philadelphia kromosom positive ALLE patienter, der;

     1. Har udviklet sig gennem eller fået tilbagefald efter behandling med tyrosinkinasehæmmere (TKI) eller konventionel myeloablativ behandling

        ELLER

     2. Er ikke berettiget til at modtage behandling med tyrosinkinasehæmmere (TKI) OG myeloablativ hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT)

  3. Akut myelogen leukæmi (AML) med en historie med tilbagefald af knoglemarv i remission CR #2 eller større; eller med en M1 marv, hvis den ikke er i stand til at opnå CR; eller i CR#1 hvis tidligere induktionsfejl; eller en af ​​følgende højrisikokategorier:

     1. Fms-relateret tyrosinkinase 3 (FLT3)/intern tandemduplikation (ITD)+ med højt allelforhold > 0,4 ​​(højt allelforhold (HR) FLT3/ITD+) uanset lavrisikotræk.
     2. Tilstedeværelse af monosomi 7, monosomi 5 eller del5q uden inv(16)/t(16;16) eller t(8;21) cytogenetik eller NPM eller CEBP(alfa) mutationer.
     3. Akut myelogen leukæmi (AML) uden inv(16)/t(16;16), t(8;21), nukleophosmin (NPM), CCAAT/enhancer binding protein (CEPB)(alfa) mutationer, monosomi 7, monosomi 5, del5q eller HR FLT3/ITD+, men med tegn på resterende AML (større end eller lig med 0,1%) ved slutningen af ​​induktion I.
  4. Hodgkins og Non-Hodgkins lymfom med refraktær sygdom eller tilbagefald efter mindst én redningsbehandling eller efter autolog stamcelletransplantation
  5. Juvenil myelocytisk leukæmi (JMML) med mindre end 10 % blaster i marv og blod, som ikke er berettiget til effektive standardbehandlinger.
• Alder: 4 til mindre end eller lig med 35 år på indskrivningstidspunktet for patienter med solide tumorer og 4 til mindre end eller lig med 35 år for hæmatologiske maligniteter.
• Al tidligere cytotoksisk kemoterapi skal være afsluttet mindst 3 uger før studiestart. Enhver tidligere ikke-hæmatologisk vitale organtoksicitet (hjerte-, pulmonal-, lever-, nyre-) af enhver tidligere behandling skal være forsvundet til grad 1 eller derunder, medmindre andet er specificeret i inklusionskriterier for patient (recipient).

UNDTAGELSER:

Der er ingen tidsbegrænsning med hensyn til forudgående intratekal kemoterapi, forudsat at der er fuldstændig bedring fra eventuelle akutte toksiske virkninger; eller

Forsøgspersoner, der modtager standard akut lymfatisk leukæmi (ALL) vedligeholdelseskemoterapi, vil ikke kræve udvaskning.

• Al tidligere immunologisk eller molekylært målrettet behandling skal være afsluttet mindst 1 uge før studiestart. Enhver tidligere ikke-hæmatologisk toksicitet af enhver tidligere behandling skal være løst til grad 1 eller derunder, medmindre andet er angivet i inklusionskriterier for patient (modtager).
• Forudgående undersøgelsesterapi skal afsluttes mindst 30 dage før studiestart
• Patienter med tidligere autolog eller allogen transplantation er kvalificerede. Patienter skal være mere end 100 dage efter transplantation og ikke have tegn på aktiv graft versus host sygdom (GVHD).
• Præstationsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 eller 2, eller for børn under eller lig med 10 år, Lansky større end eller lig med 60. Forventet levetid større end 3 måneder.
• Tilgængelighed af humant leukocytantigen (HLA)-matchet (5-6/6 antigen eller 8/8 allel) relateret eller ikke-relateret donor.
• Hjertefunktion: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion større end eller lig med 45 % ved multi-gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO), fraktioneret afkortning større end eller lig med 28 % ved ECHO.
• Lungefunktion: Lungernes diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) >= 40% af den forventede værdi korrigeret for alveolært volumen og hgb for reduceret intensitetstransplantation og DLCO >=55% for myeloablativt regime. For børn, der ikke er i stand til at samarbejde om lungefunktionstest (PFT), er kriteriet: Ingen tegn på dyspnø i hvile, ingen træningsintolerance og intet krav om supplerende iltbehandling.
• Leverfunktion: Serum total bilirubin mindre end 2 mg/dl, serum aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) mindre end eller lig med 2,5 gange øvre normalgrænse. Patienter med Gilbert syndrom er udelukket fra kravet om normal bilirubin. (Gilbert syndrom findes hos 3-10% af den generelle befolkning og er karakteriseret ved mild, kronisk ukonjugeret hyperbilirubinæmi i fravær af leversygdom eller åbenlys hæmolyse).

• Nyrefunktion: Aldersjusteret normal serumkreatinin ifølge følgende, eller en kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min/1,73 m(2):

  • For alder (år) på mindre end eller lig med 5, en maksimal serumkreatinin (mg/dl) på 0,8
  • For alder (år) over 5, men mindre end eller lig med 10, en maksimal serumkreatinin (mg/dl) på 1,0
  • For alder (år) over 10, men mindre end eller lig med 15, en maksimal serumkreatinin (mg/dl) på 1,2
  • For alder (år) over 15, en maksimal serumkreatinin (mg/dl) på 1,5
• Marvfunktion: Absolut neutrofiltal (ANC) skal være større end 750/mm(3) (medmindre på grund af underliggende sygdom, i hvilket tilfælde der ikke er nogen gradsbegrænsning), skal trombocyttallet være større end eller lig med 75.000/mm(3) (ikke opnået ved transfusion), medmindre det skyldes underliggende sygdom, i hvilket tilfælde der ikke er nogen gradsbegrænsning). Lymfopeni, cluster of differentiation 4 (CD4) lymfopeni, leukopeni og anæmi vil ikke gøre patienter uegnede.

• Evne til at give informeret samtykke. For patienter under 18 år skal deres værge give informeret samtykke. Pædiatriske patienter vil blive inddraget i alderssvarende diskussion for at opnå verbalt samtykke.

  • Varig fuldmagtsformular udfyldt (kun patienter over eller lig med 18 år).
  • Kvindelige patienter (og når det er relevant deres mandlige partnere) skal være villige til at praktisere prævention (inklusive abstinenser) under og i to måneder efter behandlingen, hvis de er i den fødedygtige alder.

EXKLUSIONSKRITERIER: PATIENT (MODTAGER)

• Ukontrolleret infektion.

• Malignitet i det aktive centralnervesystem (CNS) som defineret ved:

  1. Solide tumorer: Historie om ubehandlet CNS-tumorinvolvering. Ekstradurale masser, der ikke har invaderet hjerneparenkymet eller parameningeale tumorer uden bevis for leptomeningeal spredning, vil ikke gøre patienten uegnet. Patienter med tidligere CNS-tumorinvolvering er kvalificerede, HVIS CNS-tumoren/-tumorerne er blevet behandlet og har været stabile eller forsvundet i mindst 6 måneder; og hvis patienten ikke i øjeblikket har brug for steroider.
  2. Lymfom: tumormasse på computertomografi (CT) scanning eller leptomeningeal sygdom
  3. Leukæmi: CNS 2 eller CNS 3 klassificering.
• Ammende eller gravide kvinder (på grund af risiko for foster eller nyfødte).
• Human immundefektvirus (HIV) positiv (på grund af uacceptabel risiko forbundet med alvorlig immunsuppression).
• Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv eller hepatitis C antistof positiv med forhøjede levertransaminaser. Alle patienter med kronisk aktiv hepatitis (inklusive dem i behandling) er udelukket.
• Patienter, som har behov for systemisk kortikosteroid eller anden immunsuppressiv behandling. Immunsuppressiv behandling skal stoppes mindst 28 dage før protokolcyklus 1, dag 1 (C1D1). Lokale midler og/eller inhalerede kortikosteroider er tilladt.
• Høj risiko for manglende evne til at overholde transplantationsprotokollen eller manglende evne til at give passende informeret samtykke efter vurderingen af ​​den primære investigator (PI), socialt arbejde, psykiatrien eller stamcelletransplantationsteamet.
• Fanconi Anæmi
• Klinisk signifikant systemisk sygdom (f. alvorlige aktive infektioner eller signifikant hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunktioner), som efter PI's vurdering sandsynligvis ville kompromittere patientens evne til at tolerere protokolbehandling eller signifikant øge risikoen for komplikationer.

INKLUSIONSKRITERIER: DONOR

• Vægt større end eller lig med 15 kg og for ikke-relaterede donorer større end eller lig med 18 år.
• HLA-matchede relaterede eller ubeslægtede allogene donorer. Genotypisk identiske tvillinger kan tjene som stamcelledonorer. Relaterede donorer skal være 5 eller 6/6 antigen matchede. Ikke-relaterede donorer skal være 8/8 allelmatchede.
• For donorer under 18 år skal han/hun være den ældste egnede donor, deres værge skal give informeret samtykke, donoren skal give mundtligt samtykke, og han/hun skal være godkendt af socialt arbejde og en psykiatrisk specialist til deltage.
• For donorer over eller lig med 18 år, mulighed for at give informeret samtykke.
• Tilstrækkelig perifer venøs adgang til aferese eller samtykke til at bruge et midlertidigt centralt venekateter til aferese.
• Donorudvælgelse vil være i overensstemmelse med National Institutes of Health (NIH)/Clinical Center (CC) Department of Transfusion Medicine (DTM) kriterier og, i tilfælde af en ikke-beslægtet donor, National Marrow Donor Program (NMDP) standarder og fødevarer og Drug Administration (FDA) 21 Code of Federal Regulations (CFR) 1271.

EXKLUSIONSKRITERIER: DONOR

• Anamnese med medicinsk sygdom, som efter PI- eller DTM/NMDP-lægens vurdering udgør en uoverkommelig risiko for donation, herunder, men ikke begrænset til, slagtilfælde, hypertension, der ikke er kontrolleret med medicin, eller hjertesygdom. Personer med symptomatisk angina eller en historie med koronar bypasstransplantation eller angioplastik vil ikke være berettiget.
• Anæmi (hæmoglobin (Hb) mindre end 11 gm/dl) eller trombocytopeni (mindre end 100.000/mikroliter).
• Enæggede tvillinger vil blive udelukket; manglen på Major histocompatibility complex Major histocompatibility complex (MHC) inkompatibilitet vil ændre toksicitetsprofilen på en sådan måde, at resultaterne ikke kan fortolkes.
• Amning eller gravide kvinder. Donorer i den fødedygtige alder skal bruge en effektiv præventionsmetode i den tid, de får filgrastim. Virkningerne af cytokinadministration på et foster er ukendte og kan være potentielt skadelige. Virkningerne på modermælk er også ukendte og kan potentielt være skadelige for spædbarnet.
• Høj risiko for manglende evne til at overholde protokolkrav som bestemt af hovedefterforskeren og donorcenterteamet.
• Positiv screeningtest for transfusionsoverførbar infektion i overensstemmelse med DTM- eller NMDP-donationsstandarder, herunder HIV-positivt, hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) positivt eller hepatitis C-antistofpositivt.