En fase I-studie av NK-celleinfusjon etter allogen perifer blodstamcelletransplantasjon fra beslektede eller matchede urelaterte donorer hos pediatriske pasienter med solide svulster og leukemier

• INKLUSJONSKRITERIER: PASIENTER (RESIPIENT)

• Hematologiske malignitetsdiagnoser:

  1. Akutt lymfatisk leukemi (ALL) med tidligere tilbakefall av benmarg i klinisk remisjon (CR) #2 eller høyere, eller i CR#1 hvis tidligere induksjonssvikt; eller med en M1 marg hvis ikke kan oppnå CR.

  2. Philadelphia kromosom positive ALLE pasienter som;

     1. Har gått gjennom eller fått tilbakefall etter behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI) eller konvensjonell myeloablativ behandling

        ELLER

     2. Er ikke kvalifisert til å motta behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI) OG myeloablativ hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT)

  3. Akutt myelogen leukemi (AML) med tidligere tilbakefall av benmarg i remisjon CR #2 eller høyere; eller med en M1 marg hvis ikke kan oppnå CR; eller i CR#1 hvis tidligere induksjonssvikt; eller en av følgende høyrisikokategorier:

     1. Fms-relatert tyrosinkinase 3 (FLT3)/intern tandem duplisering (ITD)+ med høyt allelforhold > 0,4 ​​(høy allelrasjon (HR) FLT3/ITD+) uavhengig av lavrisikoegenskaper.
     2. Tilstedeværelse av monosomi 7, monosomi 5 eller del5q, uten inv(16)/t(16;16) eller t(8;21) cytogenetikk eller NPM eller CEBP(alfa) mutasjoner.
     3. Akutt myelogen leukemi (AML) uten inv(16)/t(16;16), t(8;21), nukleofosmin (NPM), CCAAT/enhancer binding protein (CEPB)(alfa) mutasjoner, monosomi 7, monosomi 5, del5q, eller HR FLT3/ITD+, men med tegn på gjenværende AML (større enn eller lik 0,1%) ved slutten av induksjon I.
  4. Hodgkins og Non-Hodgkins lymfom med refraktær sykdom eller tilbakefall etter minst ett bergingsregime, eller etter autolog stamcelletransplantasjon
  5. Juvenil myelocytisk leukemi (JMML) med mindre enn 10 % blaster i marg og blod, som ikke er kvalifisert for effektive standardbehandlinger.
• Alder: 4 til mindre enn eller lik 35 år ved registreringstidspunktet for pasienter med solide svulster og 4 til mindre enn eller lik 35 år for hematologiske maligniteter.
• All tidligere cytotoksisk kjemoterapi må være gjennomført minst 3 uker før studiestart. Enhver tidligere ikke-hematologisk toksisitet av vitale organer (hjerte, lunge, lever, nyre) av tidligere behandling må ha gått over til grad 1 eller lavere, med mindre det er spesifisert annet sted i inklusjonskriterier for pasient (mottaker).

UNNTAK:

Det er ingen tidsbegrensning med hensyn til tidligere intratekal kjemoterapi forutsatt at det er fullstendig bedring fra eventuelle akutte toksiske effekter; eller

Personer som mottar standard vedlikeholdskjemoterapi for akutt lymfatisk leukemi (ALL) vil ikke trenge utvasking.

• All tidligere immunologisk eller molekylært målrettet behandling må fullføres minst 1 uke før studiestart. Enhver tidligere ikke-hematologisk toksisitet av tidligere terapi må ha gått over til grad 1 eller lavere, med mindre det er spesifisert annet sted i inklusjonskriterier for pasient (mottaker).
• Forutgående undersøkelsesterapi må fullføres minst 30 dager før studiestart
• Pasienter med tidligere autolog eller allogen transplantasjon er kvalifisert. Pasienter må være mer enn 100 dager etter transplantasjon og ikke ha bevis for aktiv graft versus host sykdom (GVHD).
• Ytelsesstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 eller 2, eller for barn under eller lik 10 år, Lansky større enn eller lik 60. Forventet levealder større enn 3 måneder.
• Tilgjengelighet av humant leukocyttantigen (HLA)-matchet (5-6/6 antigen eller 8/8 allel) relatert eller urelatert donor.
• Hjertefunksjon: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon større enn eller lik 45 % ved multi-gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO), fraksjonell forkorting større enn eller lik 28 % ved ECHO.
• Lungefunksjon: Diffuserende kapasitet i lungene for karbonmonoksid (DLCO) >= 40 % av forventet verdi korrigert for alveolært volum og hgb for redusert intensitetstransplantasjon og DLCO >=55 % for myeloablativt regime. For barn som ikke er i stand til å samarbeide om lungefunksjonstester (PFT), er kriteriet: Ingen tegn på dyspné i hvile, ingen anstrengelsesintoleranse og ingen krav om supplerende oksygenbehandling.
• Leverfunksjon: Totalt serumbilirubin mindre enn 2 mg/dl, serumaspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) mindre enn eller lik 2,5 ganger øvre normalgrense. Pasienter med Gilbert syndrom er ekskludert fra kravet om normalt bilirubin. (Gilbert syndrom finnes hos 3-10 % av den generelle befolkningen, og er preget av mild, kronisk ukonjugert hyperbilirubinemi i fravær av leversykdom eller åpen hemolyse).

• Nyrefunksjon: Aldersjustert normalt serumkreatinin i henhold til følgende, eller en kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m(2):

  • For alder (år) under eller lik 5, en maksimal serumkreatinin (mg/dl) på 0,8
  • For alder (år) over 5 men mindre enn eller lik 10, en maksimal serumkreatinin (mg/dl) på 1,0
  • For alder (år) over 10 men mindre enn eller lik 15, en maksimal serumkreatinin (mg/dl) på 1,2
  • For alder (år) over 15, en maksimal serumkreatinin (mg/dl) på 1,5
• Margfunksjon: Absolutt nøytrofiltall (ANC) må være større enn 750/mm(3) (med mindre på grunn av underliggende sykdom i hvilket tilfelle det ikke er noen gradsbegrensning), må blodplateantallet være større enn eller lik 75 000/mm(3) (ikke oppnådd ved transfusjon) med mindre det skyldes underliggende sykdom, i så fall er det ingen karakterbegrensning). Lymfopeni, cluster of differentiation 4 (CD4) lymfopeni, leukopeni og anemi vil ikke gjøre pasienter uegnede.

• Evne til å gi informert samtykke. For pasienter under 18 år må deres verge gi informert samtykke. Pediatriske pasienter vil bli inkludert i alderstilpasset diskusjon for å få muntlig samtykke.

  • Varig fullmaktsskjema utfylt (kun pasienter over eller lik 18 år).
  • Kvinnelige pasienter (og når det er relevant deres mannlige partnere) må være villige til å praktisere prevensjon (inkludert abstinens) under og i to måneder etter behandlingen, dersom de er i fertil alder.

UTSLUTTELSESKRITERIER: PASIENT (RESIPIENT)

• Ukontrollert infeksjon.

• Malignitet i det aktive sentralnervesystemet (CNS) som definert av:

  1. Solide svulster: Historie med ubehandlet CNS-tumorinvolvering. Ekstradurale masser som ikke har invadert hjerneparenkymet eller parameningeale svulster uten bevis for leptomeningeal spredning vil ikke gjøre pasienten uegnet. Pasienter med tidligere CNS-tumorinvolvering er kvalifisert HVIS CNS-svulsten(e) har blitt behandlet og har vært stabil eller forsvunnet i minst 6 måneder; og hvis pasienten for øyeblikket ikke trenger steroider.
  2. Lymfom: tumormasse på computertomografi (CT) eller leptomeningeal sykdom
  3. Leukemi: CNS 2 eller CNS 3 klassifisering.
• Ammende eller gravide kvinner (på grunn av risiko for foster eller nyfødte).
• Humant immunsviktvirus (HIV) positivt (på grunn av uakseptabel risiko forbundet med alvorlig immunsuppresjon).
• Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positivt eller hepatitt C antistoff positivt med forhøyede levertransaminaser. Alle pasienter med kronisk aktiv hepatitt (inkludert de som er i behandling) er ikke kvalifisert.
• Pasienter som trenger systemisk kortikosteroid eller annen immunsuppressiv behandling. Immunsuppressiv behandling må stoppes minst 28 dager før protokollsyklus 1, dag 1 (C1D1). Aktuelle midler og/eller inhalerte kortikosteroider er tillatt.
• Høy risiko for manglende evne til å overholde transplantasjonsprotokollen, eller manglende evne til å gi passende informert samtykke etter vurdering av hovedetterforskeren (PI), sosialt arbeid, psykiatri eller stamcelletransplantasjonsteamet.
• Fanconi anemi
• Klinisk signifikant systemisk sykdom (f. alvorlige aktive infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner), som etter PIs vurdering sannsynligvis vil kompromittere pasientens evne til å tolerere protokollbehandling eller øke risikoen for komplikasjoner betydelig.

INKLUSJONSKRITERIER: DONOR

• Vekt større enn eller lik 15 kilo og for ubeslektede givere, større enn eller lik 18 år.
• HLA-matchede relaterte eller urelaterte allogene givere. Genotypisk identiske tvillinger kan tjene som stamcelledonorer. Beslektede givere må være 5 eller 6/6 antigenmatchede. Ikke-relaterte givere må være 8/8 allelmatchede.
• For donorer under 18 år må han/hun være den eldste egnede giveren, deres juridiske verge må gi informert samtykke, giveren må gi muntlig samtykke, og han/hun må godkjennes av sosialt arbeid og en spesialist i psykisk helsevern for å delta.
• For givere over eller lik 18 år, mulighet til å gi informert samtykke.
• Tilstrekkelig perifer venøs tilgang for aferese eller samtykke til bruk av et midlertidig sentralt venekateter for aferese.
• Donorutvelgelse vil være i samsvar med National Institutes of Health (NIH)/Clinical Center (CC) Institutt for transfusjonsmedisin (DTM) kriterier og, i tilfelle av en ikke-relatert giver, National Marrow Donor Program (NMDP) standarder og mat og Drug Administration (FDA) 21 Code of Federal Regulations (CFR) 1271.

UTSLUTTELSESKRITERIER: DONOR

• Historie med medisinsk sykdom som etter PI- eller DTM/NMDP-legens estimering utgjør en uoverkommelig risiko for donasjon, inkludert, men ikke begrenset til, hjerneslag, hypertensjon som ikke kontrolleres med medisiner, eller hjertesykdom. Personer med symptomatisk angina eller en historie med koronar bypass-transplantasjon eller angioplastikk vil ikke være kvalifisert.
• Anemi (hemoglobin (Hb) mindre enn 11 gm/dl) eller trombocytopeni (mindre enn 100 000/mikroliter).
• Eneggede tvillinger vil bli ekskludert; mangelen på Major histocompatibility complex Major histocompatibility complex (MHC) inkompatibilitet vil endre toksisitetsprofilen på en slik måte at resultatene ikke kan tolkes.
• Ammende eller gravide kvinner. Donorer i fertil alder må bruke en effektiv prevensjonsmetode i løpet av tiden de får filgrastim. Effekten av cytokinadministrasjon på et foster er ukjent og kan være potensielt skadelig. Effekten på morsmelk er også ukjent og kan potensielt være skadelig for spedbarnet.
• Høy risiko for manglende evne til å overholde protokollkrav som bestemt av hovedetterforskeren og donorsenterteamet.
• Positiv screeningtest for transfusjonsoverførbar infeksjon i henhold til DTM- eller NMDP-donasjonsstandarder, inkludert HIV-positivt, hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positivt eller hepatitt C antistoff positivt.