Een fase I-studie van NK-celinfusie na allogene perifere bloedstamceltransplantatie van verwante of gematchte niet-verwante donoren bij pediatrische patiënten met solide tumoren en leukemieën

• INSLUITINGSCRITERIA: PATIËNTEN (ONTVANGER)

• Diagnose van hematologische maligniteiten:

  1. Acute lymfoblastische leukemie (ALL) met een voorgeschiedenis van beenmergrecidief in klinische remissie (CR) #2 of hoger, of in CR#1 als voorafgaande inductie mislukte; of met een M1-beenmerg als CR niet kan worden bereikt.

  2. Philadelphia chromosoom positieve ALLE patiënten die;

     1. Vergevorderd of teruggevallen na behandeling met tyrosinekinaseremmer (TKI) of conventionele myeloablatieve therapie

        OF

     2. Komt niet in aanmerking voor behandeling met tyrosinekinaseremmer (TKI) EN myeloablatieve hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)

  3. Acute myeloïde leukemie (AML) met een voorgeschiedenis van beenmergterugval in remissie CR #2 of hoger; of met een M1-beenmerg als CR niet kan worden bereikt; of in CR#1 als eerdere inductie mislukt; of een van de volgende categorieën met een hoog risico:

     1. Fms-gerelateerd tyrosinekinase 3 (FLT3)/interne tandemduplicatie (ITD)+ met hoge allelische ratio > 0,4 ​​(hoge allelische ratio (HR) FLT3/ITD+) ongeacht kenmerken met laag risico.
     2. Aanwezigheid van monosomie 7, monosomie 5 of del5q, zonder inv(16)/t(16;16) of t(8;21) cytogenetica of NPM- of CEBP(alpha)-mutaties.
     3. Acute myeloïde leukemie (AML) zonder inv(16)/t(16;16), t(8;21), nucleofosmine (NPM), CCAAT/enhancer binding protein (CEPB)(alfa) mutaties, monosomie 7, monosomie 5, del5q, of HR FLT3/ITD+, maar met bewijs van resterende AML (groter dan of gelijk aan 0,1%) aan het einde van inductie I.
  4. Hodgkin- en non-Hodgkin-lymfoom met refractaire ziekte of terugval na ten minste één salvage-regime of na autologe stamceltransplantatie
  5. Juveniele myelocytische leukemie (JMML) met minder dan 10% blasten in merg en bloed, die niet in aanmerking komen voor effectieve standaardtherapieën.
• Leeftijd: 4 tot jonger dan of gelijk aan 35 jaar oud op het moment van inschrijving voor solide tumorpatiënten en 4 tot jonger dan of gelijk aan 35 jaar voor hematologische maligniteiten.
• Alle eerdere cytotoxische chemotherapie moet ten minste 3 weken voorafgaand aan deelname aan de studie zijn voltooid. Alle eerdere niet-hematologische toxiciteit van vitale organen (hart, longen, lever, nieren) van een eerdere therapie moet zijn verminderd tot graad 1 of lager, tenzij elders gespecificeerd in Inclusiecriteria voor patiënt (ontvanger).

UITZONDERINGEN:

Er is geen tijdsbeperking met betrekking tot eerdere intrathecale chemotherapie, op voorwaarde dat er volledig herstel is van eventuele acute toxische effecten; of

Proefpersonen die standaard onderhoudschemotherapie voor acute lymfoblastische leukemie (ALL) krijgen, hebben geen wash-out nodig.

• Alle eerdere immunologische of moleculair gerichte therapieën moeten ten minste 1 week voorafgaand aan deelname aan de studie zijn voltooid. Elke eerdere niet-hematologische toxiciteit van een eerdere therapie moet zijn verminderd tot graad 1 of lager, tenzij elders gespecificeerd in Inclusiecriteria voor patiënt (ontvanger).
• Voorafgaande onderzoekstherapie moet ten minste 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie zijn voltooid
• Patiënten met een eerdere autologe of allogene transplantatie komen in aanmerking. Patiënten moeten meer dan 100 dagen na de transplantatie zijn en geen bewijs hebben van actieve graft-versus-hostziekte (GVHD).
• Prestatiestatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 of 2, of voor kinderen jonger dan of gelijk aan 10 jaar, Lansky groter dan of gelijk aan 60. Levensverwachting langer dan 3 maanden.
• Beschikbaarheid van humane leukocytenantigeen (HLA)-gematchte (5-6/6 antigeen of 8/8 allel) gerelateerde of niet-gerelateerde donor.
• Hartfunctie: Linkerventrikelejectiefractie groter dan of gelijk aan 45% door multi-gated acquisitiescan (MUGA) of echocardiogram (ECHO), fractionele verkorting groter dan of gelijk aan 28% door ECHO.
• Longfunctie: diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) >= 40% van de verwachte waarde gecorrigeerd voor alveolair volume en hgb voor transplantatie met verminderde intensiteit en DLCO >=55% voor myeloablatief regime. Voor kinderen die niet kunnen meewerken aan longfunctietesten (PFT's), is het criterium: geen bewijs van kortademigheid in rust, geen inspanningsintolerantie en geen behoefte aan aanvullende zuurstoftherapie.
• Leverfunctie: Serum totaal bilirubine minder dan 2 mg/dl, serum aspartaat aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) minder dan of gelijk aan 2,5 maal de bovengrens van normaal. Patiënten met het syndroom van Gilbert zijn uitgesloten van de behoefte aan een normaal bilirubine. (Gilbertsyndroom wordt aangetroffen bij 3-10% van de algemene bevolking en wordt gekenmerkt door milde, chronische ongeconjugeerde hyperbilirubinemie bij afwezigheid van leverziekte of openlijke hemolyse).

• Nierfunctie: voor leeftijd gecorrigeerd normaal serumcreatinine volgens het volgende, of een creatinineklaring groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m(2):

  • Voor leeftijd (jaren) van minder dan of gelijk aan 5, een maximale serumcreatinine (mg/dl) van 0,8
  • Voor leeftijden (jaren) groter dan 5 maar kleiner dan of gelijk aan 10, een maximum serumcreatinine (mg/dl) van 1,0
  • Voor leeftijd (jaren) van meer dan 10 maar minder dan of gelijk aan 15, een maximale serumcreatinine (mg/dl) van 1,2
  • Voor leeftijd (jaren) ouder dan 15, een maximale serumcreatinine (mg/dl) van 1,5
• Mergfunctie: het absolute aantal neutrofielen (ANC) moet hoger zijn dan 750/mm3 (tenzij vanwege een onderliggende ziekte, in welk geval er geen graadbeperking is), het aantal bloedplaatjes moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 75.000/mm3 (niet bereikt door transfusie) tenzij vanwege een onderliggende ziekte, in welk geval er geen graadbeperking is). Lymfopenie, cluster van differentiatie 4 (CD4) lymfopenie, leukopenie en bloedarmoede zullen patiënten niet ongeschikt maken.

• Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven. Voor patiënten jonger dan 18 jaar moet hun wettelijke voogd geïnformeerde toestemming geven. Pediatrische patiënten zullen worden betrokken bij leeftijdsgeschikte besprekingen om mondelinge instemming te verkrijgen.

  • Duurzaam volmachtformulier ingevuld (alleen patiënten ouder dan of gelijk aan 18 jaar).
  • Vrouwelijke patiënten (en indien van toepassing hun mannelijke partners) moeten bereid zijn anticonceptie toe te passen (inclusief onthouding) tijdens en gedurende twee maanden na de behandeling, als ze zwanger kunnen worden.

UITSLUITINGSCRITERIA: PATIËNT (ONTVANGER)

• Ongecontroleerde infectie.

• Actieve maligniteit van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals gedefinieerd door:

  1. Solide tumoren: geschiedenis van onbehandelde CZS-tumorbetrokkenheid. Extradurale massa's die het hersenparenchym of parameningeale tumoren niet zijn binnengedrongen zonder bewijs voor leptomeningeale verspreiding, zullen de patiënt niet ongeschikt maken. Patiënten met eerdere betrokkenheid van een CZS-tumor komen in aanmerking ALS de CZS-tumor(en) is/zijn behandeld en gedurende ten minste 6 maanden stabiel is of aan het verdwijnen is; en als de patiënt momenteel geen steroïden nodig heeft.
  2. Lymfoom: tumormassa op computertomografie (CT) scan of leptomeningeale ziekte
  3. Leukemie: CNS 2 of CNS 3 classificatie.
• Zogende of zwangere vrouwen (vanwege risico voor foetus of pasgeborene).
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief (vanwege onaanvaardbaar risico geassocieerd met ernstige immuunsuppressie).
• Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief of hepatitis C-antilichaam positief met verhoogde levertransaminasen. Alle patiënten met chronische actieve hepatitis (inclusief degenen die worden behandeld) komen niet in aanmerking.
• Patiënten die systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve therapie nodig hebben. Immunosuppressieve therapie moet ten minste 28 dagen vóór protocolcyclus 1, dag 1 (C1D1) worden gestopt. Lokale middelen en/of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan.
• Hoog risico op onvermogen om te voldoen aan het transplantatieprotocol, of onvermogen om de juiste geïnformeerde toestemming te geven volgens de inschatting van de hoofdonderzoeker (PI), maatschappelijk werk, psychiatrie of het stamceltransplantatieteam.
• Fanconi-anemie
• Klinisch significante systemische ziekte (bijv. ernstige actieve infecties of significante disfunctie van het hart, de longen, de lever of andere organen), die naar het oordeel van de PI waarschijnlijk het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te verdragen in gevaar zouden brengen of het risico op complicaties aanzienlijk zouden verhogen.

INSLUITINGSCRITERIA: DONOR

• Gewicht groter dan of gelijk aan 15 kilogram en voor niet-verwante donoren groter dan of gelijk aan 18 jaar.
• HLA-gematchte verwante of niet-verwante allogene donoren. Genotypisch identieke tweelingen kunnen als stamceldonor dienen. Verwante donoren moeten voor 5 of 6/6 antigeen overeenkomen. Niet-verwante donoren moeten 8/8 allel-matched zijn.
• Voor donoren jonger dan 18 jaar moet hij/zij de oudste geschikte donor zijn, moet hun wettelijke voogd geïnformeerde toestemming geven, moet de donor mondeling instemmen en moet hij/zij toestemming hebben gekregen van maatschappelijk werk en een specialist in de geestelijke gezondheidszorg om deelnemen.
• Voor donoren ouder dan of gelijk aan 18 jaar, mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven.
• Adequate perifere veneuze toegang voor aferese of toestemming voor het gebruik van een tijdelijke centrale veneuze katheter voor aferese.
• Donorselectie zal plaatsvinden in overeenstemming met de criteria van de National Institutes of Health (NIH)/Clinical Center (CC) Department of Transfusion Medicine (DTM) en, in het geval van een niet-verwante donor, de normen van het National Marrow Donor Program (NMDP) en voedsel- en Drug Administration (FDA) 21 Code of Federal Regulations (CFR) 1271.

UITSLUITINGSCRITERIA: DONOR

• Voorgeschiedenis van een medische ziekte die volgens de inschatting van de PI- of DTM/NMDP-arts een onoverkomelijk risico vormt voor donatie, waaronder, maar niet beperkt tot, beroerte, hypertensie die niet onder controle is met medicatie, of hartaandoeningen. Personen met symptomatische angina pectoris of een voorgeschiedenis van coronaire bypasstransplantatie of angioplastiek komen niet in aanmerking.
• Bloedarmoede (hemoglobine (Hb) minder dan 11 gm/dl) of trombocytopenie (minder dan 100.000/microliter).
• Identieke tweelingen worden uitgesloten; het ontbreken van Major histocompatibiliteitscomplex Major histocompatibiliteitscomplex (MHC) incompatibiliteit zal het toxiciteitsprofiel zodanig veranderen dat de resultaten oninterpreteerbaar worden.
• Borstvoeding of zwangere vrouwen. Donoren die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken gedurende de tijd dat ze filgrastim krijgen. De effecten van toediening van cytokine op een foetus zijn onbekend en kunnen potentieel schadelijk zijn. De effecten op moedermelk zijn ook niet bekend en kunnen mogelijk schadelijk zijn voor het kind.
• Hoog risico op onvermogen om te voldoen aan protocolvereisten zoals bepaald door de hoofdonderzoeker en het team van het donorcentrum.
• Positieve screeningstest voor transfusieoverdraagbare infectie in overeenstemming met DTM- of NMDP-donatienormen, inclusief HIV-positief, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief of hepatitis C-antilichaampositief.