Une étude de phase I sur la perfusion de cellules NK après une greffe allogénique de cellules souches du sang périphérique provenant de donneurs apparentés ou appariés non apparentés chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides et de leucémies

• CRITÈRES D'INCLUSION : PATIENTS (BÉNÉFICIAIRE)

• Diagnostics d'hémopathies malignes :

  1. Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) avec antécédent de rechute de la moelle osseuse en rémission clinique (RC) #2 ou supérieure, ou en RC#1 si échec de l'induction antérieure ; ou avec une moelle M1 si incapable d'obtenir une RC.

  2. Patients atteints de LAL chromosome Philadelphie positifs qui ;

     1. Avoir progressé ou rechuté après un traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) ou un traitement myéloablatif conventionnel

        OU

     2. Ne sont pas éligibles pour recevoir un traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) ET une greffe de cellules souches hématopoïétiques myéloablatives (GCSH)

  3. Leucémie myéloïde aiguë (LMA) avec antécédents de rechute de la moelle osseuse en rémission RC 2 ou plus ; ou avec une moelle M1 si incapable d'obtenir une RC ; ou en RC#1 si échec d'induction préalable ; ou l'une des catégories à haut risque suivantes :

     1. Tyrosine kinase 3 (FLT3)/duplication en tandem interne (ITD)+ liée à Fms avec rapport allélique élevé > 0,4 ​​(rapport allélique élevé (HR) FLT3/ITD+) indépendamment des caractéristiques à faible risque.
     2. Présence de monosomie 7, monosomie 5 ou del5q, sans inv(16)/t(16;16) ou t(8;21) cytogénétique ou mutations NPM ou CEBP(alpha).
     3. Leucémie myéloïde aiguë (LAM) sans mutations inv(16)/t(16;16), t(8;21), nucléophosmine (NPM), CCAAT/enhancer binding protein (CEPB)(alpha), monosomie 7, monosomie 5, del5q, ou HR FLT3/ITD+, mais avec des signes d'AML résiduel (supérieur ou égal à 0,1 %) à la fin de l'induction I.
  4. Lymphome hodgkinien et non hodgkinien avec maladie réfractaire ou rechute après au moins un traitement de rattrapage ou après greffe autologue de cellules souches
  5. Leucémie myélocytaire juvénile (JMML) avec moins de 10 % de blastes dans la moelle et le sang, qui ne sont pas éligibles à des thérapies standard efficaces.
• Âge : 4 à moins ou égal à 35 ans au moment de l'inscription pour les patients atteints de tumeur solide et 4 à moins ou égal à 35 ans pour les hémopathies malignes.
• Toute chimiothérapie cytotoxique antérieure doit être terminée au moins 3 semaines avant l'entrée à l'étude. Toute toxicité antérieure non hématologique pour les organes vitaux (cardiaque, pulmonaire, hépatique, rénal) de tout traitement antérieur doit être passée au grade 1 ou moins, sauf indication contraire dans les critères d'inclusion du patient (receveur).

DES EXCEPTIONS:

Il n'y a aucune restriction de temps en ce qui concerne la chimiothérapie intrathécale antérieure à condition qu'il y ait une récupération complète de tout effet toxique aigu ; ou

Les sujets recevant une chimiothérapie d'entretien standard pour la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) n'auront pas besoin de rinçage.

• Toute thérapie immunologique ou moléculaire ciblée antérieure doit être terminée au moins 1 semaine avant l'entrée à l'étude. Toute toxicité non hématologique antérieure de tout traitement antérieur doit être passée au grade 1 ou moins, sauf indication contraire dans les critères d'inclusion du patient (receveur).
• La thérapie expérimentale antérieure doit être terminée au moins 30 jours avant l'entrée à l'étude
• Les patients ayant déjà subi une greffe autologue ou allogénique sont éligibles. Les patients doivent être âgés de plus de 100 jours après la greffe et ne présenter aucun signe de maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD).
• Statut de performance : Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2, ou pour les enfants de moins de ou égal à 10 ans, Lansky supérieur ou égal à 60. Espérance de vie supérieure à 3 mois.
• Disponibilité d'un donneur apparenté ou non compatible avec l'antigène leucocytaire humain (HLA) (antigène 5-6/6 ou allèle 8/8).
• Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche supérieure ou égale à 45 % par balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO), raccourcissement fractionnaire supérieur ou égal à 28 % par ECHO.
• Fonction pulmonaire : capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) > 40 % de la valeur attendue corrigée du volume alvéolaire et de l'hb pour une greffe à intensité réduite et DLCO > 55 % pour le régime myéloablatif. Pour les enfants incapables de coopérer pour les tests de la fonction pulmonaire (PFT), le critère est : aucun signe de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'exercice et aucun besoin d'oxygénothérapie supplémentaire.
• Fonction hépatique : bilirubine totale sérique inférieure à 2 mg/dl, aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) sériques inférieures ou égales à 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Les patients atteints du syndrome de Gilbert sont exclus de l'exigence d'une bilirubine normale. (Le syndrome de Gilbert touche 3 à 10 % de la population générale et se caractérise par une légère hyperbilirubinémie chronique non conjuguée en l'absence de maladie hépatique ou d'hémolyse manifeste).

• Fonction rénale : créatinine sérique normale ajustée selon l'âge selon les critères suivants, ou clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min/1,73 m(2):

  • Pour un âge (ans) inférieur ou égal à 5 ​​ans, une Créatinine sérique maximale (mg/dl) de 0,8
  • Pour un âge (années) supérieur à 5 mais inférieur ou égal à 10, une créatinine sérique maximale (mg/dl) de 1,0
  • Pour un âge (années) supérieur à 10 mais inférieur ou égal à 15, une Créatinine sérique maximale (mg/dl) de 1,2
  • Pour un âge (années) supérieur à 15 ans, une créatinine sérique maximale (mg/dl) de 1,5
• Fonction de la moelle : le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être supérieur à 750/mm(3) (sauf en raison d'une maladie sous-jacente, auquel cas il n'y a pas de restriction de grade), le nombre de plaquettes doit être supérieur ou égal à 75 000/mm(3) (non obtenue par transfusion) sauf si elle est due à une maladie sous-jacente, auquel cas il n'y a pas de restriction de grade). La lymphopénie, la lymphopénie du groupe de différenciation 4 (CD4), la leucopénie et l'anémie ne rendront pas les patients inéligibles.

• Capacité à donner un consentement éclairé. Pour les patients de moins de 18 ans, leur tuteur légal doit donner son consentement éclairé. Les patients pédiatriques seront inclus dans une discussion adaptée à leur âge afin d'obtenir un consentement verbal.

  • Formulaire de procuration durable rempli (patients âgés de plus de 18 ans uniquement).
  • Les patientes (et le cas échéant leurs partenaires masculins) doivent être disposées à pratiquer le contrôle des naissances (y compris l'abstinence) pendant et pendant deux mois après le traitement, si elles sont en âge de procréer.

CRITÈRES D'EXCLUSION : PATIENT (DESTINATAIRE)

• Infection incontrôlée.

• Malignité active du système nerveux central (SNC) telle que définie par :

  1. Tumeurs solides : Antécédents d'atteinte tumorale du SNC non traitée. Les masses extradurales qui n'ont pas envahi le parenchyme cérébral ou les tumeurs paraméningées sans preuve de propagation leptoméningée ne rendront pas le patient inéligible. Les patients ayant déjà une atteinte tumorale du SNC sont éligibles SI la ou les tumeurs du SNC ont été traitées et sont stables ou en voie de résolution depuis au moins 6 mois ; et si le patient n'a pas actuellement besoin de stéroïdes.
  2. Lymphome : masse tumorale à la tomodensitométrie (TDM) ou maladie leptoméningée
  3. Leucémie : classification CNS 2 ou CNS 3.
• Femelles allaitantes ou enceintes (en raison du risque pour le fœtus ou le nouveau-né).
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif (en raison du risque inacceptable associé à une immunosuppression sévère).
• Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif ou anticorps de l'hépatite C positif avec transaminases hépatiques élevées. Tous les patients atteints d'hépatite chronique active (y compris ceux sous traitement) ne sont pas éligibles.
• Patients qui ont besoin d'un corticostéroïde systémique ou d'un autre traitement immunosuppresseur. Le traitement immunosuppresseur doit être arrêté au moins 28 jours avant le cycle 1 du protocole, jour 1 (C1D1). Les agents topiques et/ou les corticostéroïdes inhalés sont autorisés.
• Risque élevé d'incapacité à se conformer au protocole de greffe ou d'incapacité à donner un consentement éclairé approprié selon l'estimation du chercheur principal (PI), du travail social, de la psychiatrie ou de l'équipe de greffe de cellules souches.
• Anémie de Fanconi
• Maladie systémique cliniquement significative (par ex. infections actives graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe important), qui, de l'avis de l'IP, compromettrait probablement la capacité du patient à tolérer le protocole thérapeutique ou augmenterait considérablement le risque de complications.

CRITÈRES D'INCLUSION : DONATEUR

• Poids supérieur ou égal à 15 kilogrammes et pour les donneurs non apparentés, supérieur ou égal à 18 ans.
• Donneurs allogéniques apparentés ou non HLA compatibles. Des jumeaux génotypiquement identiques peuvent servir de donneurs de cellules souches. Les donneurs apparentés doivent avoir une compatibilité antigénique 5 ou 6/6. Les donneurs non apparentés doivent être compatibles avec les allèles 8/8.
• Pour les donneurs de moins de 18 ans, il doit être le plus âgé des donneurs appropriés, leur tuteur légal doit donner son consentement éclairé, le donneur doit donner son consentement verbal et il doit être autorisé par le travail social et un spécialiste de la santé mentale à participer.
• Pour les donneurs âgés de 18 ans ou plus, capacité à donner un consentement éclairé.
• Accès veineux périphérique adéquat pour l'aphérèse ou consentement à utiliser un cathéter veineux central temporaire pour l'aphérèse.
• La sélection des donneurs se fera conformément aux critères du Département de médecine transfusionnelle (DTM) des National Institutes of Health (NIH)/Clinical Center (CC) et, dans le cas d'un donneur non apparenté, aux normes du National Marrow Donor Program (NMDP) et aux normes Food and Drug Administration (FDA) 21 Code des réglementations fédérales (CFR) 1271.

CRITÈRES D'EXCLUSION : DONATEUR

• Antécédents de maladie médicale qui, selon l'estimation du médecin PI ou DTM / NMDP, présente un risque prohibitif pour le don, y compris, mais sans s'y limiter, un accident vasculaire cérébral, une hypertension non contrôlée par des médicaments ou une maladie cardiaque. Les personnes souffrant d'angor symptomatique ou ayant des antécédents de pontage coronarien ou d'angioplastie ne seront pas éligibles.
• Anémie (Hémoglobine (Hb) inférieure à 11 g/dl) ou thrombocytopénie (moins de 100 000/microlitres).
• Les jumeaux identiques seront exclus ; l'absence d'incompatibilité complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) modifiera le profil de toxicité de manière à rendre les résultats ininterprétables.
• Allaitement ou femmes enceintes. Les donneurs en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant la durée du traitement par filgrastim. Les effets de l'administration de cytokines sur un fœtus sont inconnus et peuvent être potentiellement nocifs. Les effets sur le lait maternel sont également inconnus et peuvent potentiellement être nocifs pour le nourrisson.
• Risque élevé d'incapacité à se conformer aux exigences du protocole telles que déterminées par l'investigateur principal et l'équipe du centre des donneurs.
• Test de dépistage positif pour les infections transmissibles par transfusion conformément aux normes de don DTM ou NMDP, y compris positif au VIH, positif à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou positif aux anticorps de l'hépatite C.